5-FU : le long parcours avant la recommandation des tests

La pharmacovigilance alertée dès 2013

Les premières alertes auprès du comité de pharmacovigilance remontent au début des années 2000. Dr Michèle Boisdron-Celle, pharmacienne biologiste à l’ICO d’Angers, fut l’une des premières à avoir fait part de ses inquiétudes quant à la toxicité du 5-FU : « Le 18 mars 2013, j’ai fait une présentation devant le comité technique de pharmacovigilance. Je leur ai dit de faire attention au 5-FU et je leur ai conseillé de faire dépister les malades avant de leur donner une chimiothérapie qui comprend cette molécule. » Des recommandations reprises par l’ANSM dans une publication qui concluait « Une communication sur le risque lié au déficit en DPD chez les patients candidats à un traitement à base de 5-FU ou de capécitabine, et sur l’existence de tests de dépistage est nécessaire. Un groupe de travail avec des représentants de l’ANSM, de l’INCA et des spécialistes des disciplines concernées (biologistes) sera mis en place. »

Un programme de recherche sur 3 ans

Un premier programme de recherche clinique a en effet mis en place… en 2015 soit 2 ans plus tard. Ce PHRC¹, nommé à raison « FUSAFE », financé par le ministère de la santé et mené par des spécialistes, a analysé les données issues de plus de 9000 patients inclus dans des études cliniques nationales et internationales pour évaluer les différentes méthodes de dépistage sur des bases scientifiques solides. Durée du programme : 3 ans.

Les sociétés savantes n’ont toutefois pas attendu ce délai pour préconiser en 2016 d’« effectuer un dépistage du déficit en DPD avant la mise en route d’un traitement à base de 5FU ou de capécitabine » quelle que soit la méthode. Deux ans plus tard, elles actualisaient leurs recommandations dans un article publié dans le Bulletin du Cancer où figurait notamment la liste des laboratoires hospitaliers en mesure de réaliser les tests de dépistage.

Des recommandations enfin relayées en février 2018 par l’ANSM qui rappelait par la même occasion : « L’Institut National du Cancer (INCa) va également mettre en place un groupe de travail pour préciser les performances des différentes modalités de dépistage du déficit en DPD, en s’appuyant sur les résultats du PHRC FU-SAFE, et définir les conditions d’implémentation de ces tests sur le territoire national pour un grand nombre de patients. »

Ce nouveau groupe de travail avait pour objectif de prendre en compte l’avis des oncologues et des biologistes, premiers concernés par la systématisation de ces tests. Il s’agissait de vérifier notamment que l’attente des résultats des tests ne faisait pas perdre de chance au patient. L’organisation autour de la préparation des échantillons de sang – préparation, conservation, transport – a également été étudiée pour assurer que les résultats ne soient faussés. Le test retenu devait répondre à un double objectif : pouvoir être déployé facilement et rapidement sur l’ensemble du territoire et permettre « d’identifier tous les patients déficitaires complets en DPD afin de prévenir, a minima et autant que possible, les toxicités les plus graves, en particulier celles pouvant entraîner un décès. » Il fallait également que « le test retenu ne conduise pas à un diagnostic erroné de déficit complet en DPD, empêchant pour ces patients faux positifs l’accès aux fluoropyrimidines, qui n’ont parfois pas d’alternative de même efficacité. »

Des recommandations officielles enfin publiées

Les recommandations conjointes de l’INCa et la HAS pour la mise en place du dépistage systématique ont finalement été publiées peu avant le passage à la nouvelle année (au niveau européen, il faudra attendre avril 2020 pour que l’EMA s’aligne sur ces recommandations). Des questions restent toutefois encore en suspens, notamment sur la capacité des laboratoires hospitaliers à absorber les nouvelles demandes de tests. À ce jour, seule une dizaine de laboratoires sur l’ensemble du territoire sont en mesure de réaliser le test retenu par les autorités, le dosage de l’uracilémie. Dans les dernières recommandations, les cliniciens confirment la « complexité logistique » mais ont exprimé « une motivation de la part des services cliniques à s’adapter » à la condition que ceux-ci soient « convaincus de l’utilité de la recherche d’un déficit en DPD ». Le nombre de morts que le test évitera devrait suffire à les convaincre.

Le Dr Etienne-Grimaldi, spécialiste de pharmacocinétique au Centre Antoine Lacassagne (Nice) nous confiait il y a quelques mois que « les laboratoires hospitaliers commencent déjà à s’organiser ». Le Dr Boisdron-Celle est moins confiante : « Les capacités matériels  et de personnels des laboratoires hospitaliers ne leur permettent pas  aujourd’hui de prendre en charge 100 000 patients par an et d’analyser autant d’échantillons. En plus, l’une des missions principale d’un laboratoire hospitalier est de faire de la recherche pour développer de nouveaux tests qui amélioreront la prise en charge des patients. Dans les périodes chargées du centre [ICO d’Angers, NDLR], nous analysions 3 500 échantillons par an et j’avais l’impression de ne faire plus que ça ».

Une prise en charge par l’assurance maladie à venir

Une surcharge de travail qui pourrait être transférée à des laboratoires privés comme Biomnis ou Cerba qui proposent déjà ces tests… Encore faut-il que leur prescription soit remboursée dans ce contexte. En effet, les tests sont pour le moment uniquement pris en charge par les établissements publiques dans le cadre de la « Liste complémentaire des actes de biologie médicale » du RIHN (depuis 2016). Pour que les tests soient remboursés quel que soit le laboratoire dans lequel ils sont réalisés, privé ou non, et ainsi garantir l’équité d’accès aux soins, il faudrait qu’ils soient inscrits sur la liste de l’Assurance maladie³.

La HAS a rendu un avis favorable en ce sens. Un choix à la fois responsable et économique : « L’un de nos doctorants, Sory Traoré, avait fait sa thèse de doctorat de l’université sur l’impact économique du dépistage systématique. Il avait montré que le coût des traitements des toxicités engendrées par le 5-FU s’élevait à environ 500 € par patient². Le test de dépistage coûte 151 euros. Cela ferait donc une économie de plus de 300 € par patient. », plaide le Dr Boisdron-Celle. En fait, l’économie devrait être encore plus importante puisque les calculs de l’équipe du Dr Boisdron-Celle reposaient alors sur un dépistage basé sur 2 tests : un test de génotypage visant à rechercher des mutations dans le gène de la DPD et un test de phénotypage dont le but est de caractériser l’activité de l’enzyme. Les dernières recommandations ayant retenu uniquement le test de phénotypage (par dosage de l’uracilémie), le coût du dépistage ne s’élève plus qu’à 40,50€.

Le choix de limiter le dépistage au phénotypage soulève d’autres questions : parmi la vingtaine de laboratoires hospitaliers qui réalisent actuellement le test de déficience en DPD, la moitié le fait par génotypage. Ce test ayant été exclu des recommandations, il ne sera plus remboursé à terme ni dans le cadre de la liste complémentaire ni par l’assurance maladie. Ces laboratoires se formeront-ils au dépistage par phénotypage ou continueront-ils le génotypage, au risque de devoir faire passer son coût sur le budget de l’hôpital ? Les laboratoires concernés que nous avons contactés après la publication des nouvelles recommandations ont reconnu qu’ils ne s’étaient pas encore posé la question.

Le parcours du combattant est donc loin d’être terminé.