Immunothérapie : le point sur les anticorps anti-PD1 et PDL1

Depuis une dizaine d’années, de nouveaux traitements ont fait leur apparition : les immunothérapies. En stimulant le système immunitaire, elles aident le corps à lutter par lui-même contre le cancer. Point sur les thérapies les plus prometteuses : les anticorps anti-PD-1 et PDL-1.

L'immunothérapie aide le système immunitaire à lutter par lui-même contre le cancer - roseup association

PD1, PDL1, késako ?

Pour comprendre ce qui se cache derrière ces acronymes barbares, il faut comprendre comment fonctionne le système immunitaire. Notre organisme est parcouru de cellules dont le rôle est d’éliminer les bactéries, les cellules infectées par des virus ou encore des cellules anormales comme les cellules tumorales. Ces cellules, ce sont les lymphocytes T. Quand ils rencontrent leur cible, ils s’activent et la détruisent.

Pour éviter qu’ils ne s’activent à tout bout de champs – et qu’ils ne provoquent des maladies auto-immunes par exemple – les lymphocytes sont munis d’un cadenas qui sert de « point de contrôle » (« checkpoint » en Anglais). Quand celui-ci est verrouillé par la bonne clé, le lymphocyte ne peut pas s’activer.

Malheureusement, cette clé, certaines cellules tumorales la possèdent. Quel rapport avec PD1 et PDL1 ? Et bien, PD1, c’est le cadenas et PDL1, c’est la clé.

Les tumeurs sont capables de bloquer l'activation des cellules du système immunitaire - roseupassociation

Pour empêcher que les cellules tumorales ne cadenassent les lymphocytes, les chercheurs ont développé des anticorps capables de se fixer spécifiquement sur PD1 (anti-PD1) ou PDL1 (anti-PDL1). La clé ne peut ainsi plus rentrer dans la serrure et les lymphocytes peuvent à nouveau s’activer contre la tumeur et la détruire. On appelle ces anticorps, des inhibiteurs de checkpoint

Les anticorps anti-PD1/PDL1 empêchent la cellule tumorale de cadenasser le lymphocyte T - roseupassociation

L’immunothérapie marque donc un changement de paradigme dans le traitement du cancer : on ne cherche plus à détruire directement les cellules tumorales mais à donner des armes au système immunitaire pour lui permettre de lutter contre la maladie par lui-même.

Quatre anticorps sur le marché

Les anticorps anti-PD1 et anti-PDL1 sont indiqués pour le traitement de certains cancers avancés, métastatiques ou en rechute.

Deux anticorps anti-PD1 sont autorisés en France : le Nivolumab (Opdivo©) et le Pembrolizumab (Keytruda©). Ils sont indiqués pour les mélanomes, les cancers bronchiques non à petites cellules, les carcinomes à cellules rénales, les lymphomes de Hodgkin classique, les carcinomes urothéliaux et les cancers épidermoïdes de la tête et du cou.

Deux anticorps anti-PDL1 sont autorisés en France : l’Atezolizumab (Tecentriq©) et l’Avelumab (Bavencio©). L’Atezolizumab est indiqué pour les carcinomes urothéliaux et les cancers bronchiques non à petites cellules. L’Avelumab est indiqué pour les carcinomes à cellules de Merkel.

Ces immunothérapies sont le plus souvent prescrites si un traitement antérieur a échoué (une chimiothérapie, par exemple). Elles sont parfois approuvées en première ligne, seules ou en association, dans certaines indications.

Des traitements mieux tolérés

De manière générale, les immunothérapies par anti-PD1 ou anti-PDL1 sont mieux tolérées que la chimiothérapie : elles ne provoquent pas de perte de cheveux et causent moins de nausées et de fatigue. Des effets indésirables rares (moins de 1% des cas) mais potentiellement graves ont toutefois été rapportés : il s’agit principalement de complications neurologiques (neuropathies, troubles neuromusculaires, encéphalopathies) ou hématologiques (neutropénie, anémie, thrombocytopénie3). « Les effets indésirables induits par les anticorps anti-PD1/PDL1 sont plus variés, moins prévisibles et moins classiques. Ils sont plus complexes à appréhender par le personnel soignant car il est moins entraîné : les immunothérapies sont relativement récentes. C’est pourquoi il est important que les équipes incluent non seulement des oncologues mais aussi d’autres spécialistes : des cardiologues, des néphrologues…» explique le Dr Michot, oncologue médical au département d’innovation thérapeutique et d’essais précoces à Gustave Roussy. Ces complications étant d’origine immunitaire – c’est-à-dire qu’elles sont causées par un dérèglement du système immunitaire qui se met à attaquer ses propres cellules -, les médecins disposent d’antidotes pour les contrer.

Une explosion des prescriptions et des études cliniques

La prescription des immunothérapies connaît une croissance exponentielle. Le nombre de patients traités au Nivolumab est ainsi passé de 23 en 2014 (date de sa mise sur le marché) à plus de 10 000 patients en 2016. Et ces chiffres devraient encore augmenter puisqu’on dénombrait, en juillet 2017, plus de 1 500 essais cliniques – dont plus d’une centaine en phase III – portant sur une vingtaine d’anticorps anti-PD1 ou anti-PDL1 dans le traitement de plus d’une dizaine de cancers.

Des thérapies qui coûtent cher

Comme toutes les thérapies ciblées, les immunothérapies coûtent cher. Le prix moyen par cure varie selon les anticorps entre 4000 € et plus de 12 000 €. Impossible toutefois d’évaluer le coût global du traitement puisqu’il est administré, par injection intraveineuse, toutes les 2 à 3 semaines « jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable.» Selon une étude menée sur 182 patients sous Nivolumab ou Pembrolizumab et présentée à l’ASCO en 2018, le délai moyen de traitement est de 16 mois dans le cas du mélanome.

Des résultats variables et parfois paradoxales

Les immunothérapies ont prouvé leur supériorité par rapport aux traitements classiques par chimiothérapie ou thérapies ciblées. Une récente étude a ainsi montré qu’elles permettaient de garder la maladie durablement sous contrôle chez deux fois plus de patients que les traitements classiques par chimiothérapie ou thérapies ciblées1.

Malheureusement, la majorité des patients traités ne tirent pas de bénéfice de l’immunothérapie. La proportion de malades « répondeurs » – c’est-à-dire chez qui le traitement est efficace – varie considérablement d’un cancer à l’autre comme le précise le Dr Jean-Marie Michot : « Il peut atteindre 40% dans le mélanome, il se situe entre 20 et 30% dans le poumon mais il est seulement de 1% dans le pancréas.» Pourquoi une telle disparité ? Parce que, pour que l’immunothérapie fonctionne, il faut que le système immunitaire reconnaisse la tumeur comme un corps étranger à éliminer. Donc, plus elle est mutée, plus le système immunitaire s’attaquera à elle. L’immunothérapie est ainsi davantage efficace dans les cancers du poumons et les mélanomes car ils sont, en majorité, causés par des agents mutagènes : la fumée de cigarette et les ultra-violets.

Si l’immunothérapie n’est pas efficace chez certains patients, elle peut être mortelle pour d’autres. C’est le cas des patients dits « hyperprogresseurs ». Chez ces malades, les anticorps provoquent une accélération de la croissance tumorale pouvant conduire au décès. Selon le type de cancer, ce phénomène est observé dans 9 à 29% des cas. Dans le cancer du poumon non à petites cellules, une hyperprogression a été montrée chez 1 patient sur 7, c’est deux fois plus qu’avec une chimiothérapie2. Les chercheurs ont également observé des cas de pseudoprogression : la tumeur commence par grossir – sous l’effet de l’infiltration des cellules du système immunitaire – avant de régresser. À ce jour, les oncologues sont incapables de prédire si l’augmentation de la taille de la tumeur est annonciatrice d’une hyperprogression ou d’une pseudoprogression. Sauf à interroger les patients eux-mêmes. Il apparaît  en effet que leur ressenti diffère : alors que les pseudoprogresseurs se sentent mieux, les hyperprogresseurs éprouvent une aggravation de leur état.

Le principal enjeu : sélectionner les patients « répondeurs »

Face au faible taux de « répondeurs » et au coût élevé des injections, le principal enjeu des immunothérapies sera de parvenir à sélectionner les patients chez qui le traitement est susceptible d’être efficace. À ce jour, il n’existe pas de marqueur fiable permettant de discriminer les « bons répondeurs » même si les tumeurs avec une forte charge mutationnelle, présentant un infiltrat immunitaire important et exprimant les cibles PDL1 et PDL1, semblent mieux répondre à l’immunothérapie.

Le Dr Frédérique Penault-Llorca, directrice générale du Centre Jean Perrin de Clermont-Ferrand, coordonne actuellement l’étude Check’up pour répondre à cette question.

Emilie Groyer

Source : Rapport de l’INCa « Les immunothérapies spécifiques dans le traitement des cancers » – juin 2018

1. Étude menée par l’Institut Curie, en collaboration avec l’INSERM et Gustave Roussy, et publiée dans JCO Precision Oncology en 2019
2. Étude menée par Gustave Roussy et publiée dans JAMA Oncology en 2018
3. Respectivement, baisse des neutrophiles, des globules rouges et des plaquettes