Systématiser le test génétique de déficience en DPD pour réduire les toxicités aux chimiothérapies 5-FU

Alors que l’on attend les conclusions du groupe de travail de l’INCa sur la mise en place d’un dépistage systématique de la toxicité aux chimiothérapies à base de 5-FU, une étude néerlandaise publiée cette semaine montre son intérêt pour la sûreté des patients et sa faisabilité en routine.

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Les fluoropyrimidines, une classe de chimiothérapie qui comprend le 5-FU et la capécitabine, sont largement utilisées pour le traitement des cancers du sein et colorectaux. Pourtant, elles induisent des toxicités sévères (mucites, syndrome mains-pieds…) chez 10 à 40 % des patients et sont létales dans 0,2 à 0,8 % des cas. La cause : un déficit dans l’enzyme chargée d’éliminer les fluoropyrimidines de l’organisme, la DPD.

Des tests existent pour évaluer ce dysfonctionnement (voir notre article « Le 5-FU en 5 points ») mais, malgré des recommandations de l’ANSM, ils ne sont pas pratiqués en routine. Une étude publiée le 19 octobre 2018 dans la prestigieuse revue Lancet Oncology1 et présentée au congrès de l’ESMO (European Society for Medical Oncology) lundi dernier montre pourtant qu’une analyse systématique de 4 mutations génétiques (p.D949V, HapB3, DPYD*2A et DPYD*13) responsables du mauvais fonctionnement de l’enzyme DPD permettrait de réduire les risques de toxicité sévère.

Un risque divisé par deux

L’équipe néerlandaise a effectué ces tests génétiques sur 1103 patients atteints de différents types de cancer (du sein, colorectaux, gastriques et autres) avant le début de leur traitement par fluoropyrimidines. En fonction de la mutation trouvée, les doses de fluoropyrimidines ont été ajustées : les porteurs des mutations p.D949V ou HapB3 ont reçu 75% de la dose normalement administrée, les porteurs des mutations DPYD*2A ou DPYD*13 ont reçu la moitié de la dose.

Résultat : l’adaptation du traitement en fonction de l’analyse génétique a permis de diviser par deux le risque de toxicité sévère pour les patients porteurs de la mutation DPYD*2a, le ramenant au niveau de risque d’un patient « non muté ».

Les résultats sont moins spectaculaires pour les 3 autres mutations. Bien que le risque ait également été réduit pour les patients porteurs des mutations HapB3 et p.D949V, une proportion non négligeable de ces patients ont toutefois été victimes d’une toxicité sévère (39% et 47% respectivement). Les auteurs expliquent que ces toxicités pourraient être évitées en diminuant davantage la dose de fluoropyrimidines (de 25% à 50%).

Concernant la mutation DPYD*13, très rare, l’étude n’est pas concluante : un seul patient inclus dans cette étude étant porteur de cette mutation.

Petit bémol : les chercheurs rappellent que les 4 mutations analysées ne sont pertinentes que pour les populations caucasiennes et que des études doivent être menées notamment pour les populations asiatiques ou africaines.

Autre limite de l’étude : elle ne s’est intéressée qu’aux patients présentant une déficience partielle en DPD. Les personnes homozygotes pour ces mutations, c’est-à-dire chez qui les deux copies du gène de la DPD sont mutées et dont l’enzyme est totalement inefficace, n’ont pas été inclus dans l’étude.

Un dépistage systématique faisable en routine et « rentable »

Cette étude montre que l’analyse systématique, avant tout traitement à base de 5-FU, des mutations de l’enzyme DPD est non seulement faisable en routine mais permet de réduire de manière significative les toxicités sévères chez les patients porteurs. Linda Henricks a également indiqué lors du congrès que le coût de ce dépistage serait compensé par la diminution des hospitalisations liées aux toxicités.

Une étude que le groupe de travail de l’INCa, qui planche actuellement sur la mise en œuvre de ce dépistage à l’échelle nationale, ne pourra pas manquer de prendre en compte. Ses conclusions sont attendues avant la fin de l’année.

Emilie Groyer

1.Henricks et al. Lancet Oncology 2018