Le 5-FU (5-fluorouracile) et la capécitabine, sa forme orale, comptent parmi les chimiothérapies les plus utilisées en France, notamment dans les cancers digestifs et du sein. Elles sont normalement dégradées par une enzyme, la DPD. Chez certains patients, cette enzyme fonctionne mal : le médicament s’accumule alors dans l’organisme, ce qui peut provoquer des toxicités sévères, parfois fatales.
Le déficit en DPD : un dépistage obligatoire obtenu grâce à la mobilisation de RoseUp
Pour anticiper ce risque, un dépistage est obligatoire depuis 2019 avant tout traitement par 5-FU ou capécitabine. Cette avancée a notamment été obtenue par la mobilisation de RoseUp aux côtés de l’AV5FU. Ce test repose sur la mesure dans le sang d’un marqueur, l’uracilémie, reflet indirect de l’activité de la DPD (le phénotypage).
Une autre approche existe : le génotypage. Il s’agit cette fois d’analyser le gène DPYD (qui code pour la DPD) à la recherche de mutations connues pour altérer le fonctionnement de l’enzyme.
Cet été, la HAS a publié un rapport pour déterminer notamment s’il serait pertinent d’intégrer systématiquement cette analyse génétique dans les panels remboursés par l’Assurance maladie. RoseUp a été sollicitée pour donner son avis sur ce rapport, et nous voulions vous rendre compte, en toute transparence, de ce que nous avons porté et de la façon dont la HAS y a répondu.
Ce que nous avons demandé à la HAS
Notre contribution portait sur trois points, à partir de ce que vous nous avez remonté, vous, lectrices et adhérentes de RoseUp, ainsi que les professionnels que nous rencontrons :
- L’intégration systématique du gène DPYD dès la première intention. Le dosage actuel par uracilémie peut passer à côté de certains déficits, avec des conséquences graves. Nous avions notamment relayé le témoignage d’une patiente sous capécitabine, hospitalisée en réanimation pour une toxicité sévère alors que son uracilémie était normale ; le génotypage, lui, avait révélé une anomalie.
Nous demandions donc que le génotypage soit réalisé, au même titre que le phénotypage, systématiquement avant tout traitement à base de 5FU.
En cas de discordance entre les résultats des 2 tests, nous demandions que la sécurité du patient prime et que le statut le plus délétère soit toujours retenu, conformément aux recommandations internationales (CPIC, groupe de travail néerlandais DPWG).
- Une harmonisation nationale des règles d’adaptation de dose, pour mettre fin à l’hétérogénéité actuelle entre établissements.
- Le respect de l’obligation de dépistage. Nous avons aussi rappelé l’urgence d’appliquer cette obligation, alors qu’un rapport de Résomédit révèle que 18 % des traitements sont encore initiés sans résultat de dépistage.
L’analyse génétique de la DPD uniquement en deuxième intention
Notre contribution a été intégralement citée et discutée dans le rapport, au même titre que celles d’autres associations de patients, des sociétés savantes et des industriels du diagnostic.
Sur le fond, la réponse de la HAS est en demi-teinte.
La HAS maintient sa position actuelle : le phénotypage par dosage de l’uracilémie reste l’examen de première intention. Le génotypage du gène DPYD n’est recommandé qu’en seconde intention, chez les patients dont le phénotypage est anormal ou qui présentent des toxicités inexpliquées.
Le gène DPYD sera toutefois intégré parmi les gènes « indispensables » du panel remboursable. Ce n’est pas la systématisation en première intention que nous demandions, mais la place du génotypage dans le parcours de soins est acté et sécurisé sur le plan du remboursement.
La HAS indique également “que cette stratégie de dépistage fait actuellement l’objet d’une réflexion au sein d’un groupe de travail piloté par l’INCa, susceptible de conduire à une évolution des recommandations. Cette évolution pourrait notamment porter sur l’élargissement des populations candidates au génotypage”.
L’INCa et l’ANSM saisis pour évaluer le respect du dépistage systématique
Concernant le respect du dépistage obligatoire, la HAS précise que la Direction générale de la santé (DGOS) a co-saisi fin 2025 l’INCa et l’ANSM, pour évaluer précisément sa mise en œuvre. Pour rappel, RoseUp avait été reçu par la DGOS à ce sujet en novembre de cette même année : notre alerte a donc été entendue.
Ce n’est pas un aboutissement, mais une étape : les travaux pilotés par l’INCa dans les prochains mois seront déterminants, et RoseUp continuera à s’y faire entendre pour que la sécurité des patientes et des patients reste la priorité, y compris dans les zones grises où phénotypage et génotypage ne s’accordent pas.
Nous continuerons à vous tenir informées de l’évolution de ces recommandations.
