L’immunothérapie, un traitement révolutionnaire?

L’idée de départ est simple: utiliser le système immunitaire du patient pour lutter contre le cancer. C’est ce qu’on appelle l’immunothérapie, un traitement qui, aujourd’hui, fait beaucoup parler de lui dans le monde du cancer.

« Une vraie révolution », affirment même certains médecins, revenus plutôt enthousiastes du congrès de l’Asco organisé début juin à Chicago, aux États-Unis. Comme l’an passé, l’immunothérapie a été la vedette de ce grand rendez-vous annuel de la cancérologie mondiale. Il est vrai que ce traitement donne certains résultats spectaculaires, en particulier dans le mélanome, le cancer de la peau, ou, à un degré moindre, dans le cancer du poumon.

«Ce sont des résultats très encourageants et réellement porteurs d’espoir. Mais il faudra attendre dix ans pour que l’on sache véritablement s’il s’agit ou non d’une révolution thérapeutique », explique le Dr Delphine Loirat, oncologue médical à l’Institut Curie.

Dans un premier temps, voici déjà toutes les clés pour mieux comprendre ce traitement, désormais accessible en France, de manière très encadrée.

Qu’est-ce que le système immunitaire?

C’est une sorte de forteresse interne qui permet à chaque individu de mieux lutter contre les infections et les maladies. Quand il reconnaît un corps étranger potentiellement menaçant, par exemple un virus ou une bactérie, le système immunitaire active des mécanismes de défense, notamment des lymphocytes (globules blancs), qui vont produire des anticorps ou détruire directement les cellules infectées. Mais ces défenses naturelles ne sont pas toujours suffisantes pour combattre les cellules de la tumeur et les empêcher de proliférer.

Comment marche l’immunothérapie?

Son but est de « réveiller » le système immunitaire pour lui permettre d’engager la bataille contre le cancer. La stratégie est différente de celle utilisée avec la chimiothérapie, qui cible directement la tumeur pour tenter de l’éradiquer. Avec l’immunothérapie, on ne s’attaque pas de front à la tumeur, mais on stimule les défenses du patient pour mieux la combattre.

Le Dr Delphine Loirat : « Le système immunitaire reconnaît en partie les cellules de la tumeur. Mais ces dernières ont la capacité d’envoyer certains signaux négatifs qui vont agir comme des freins et empêcher le système immunitaire de s’activer. L’immunothérapie vise à lever ces freins et à inhiber ces signaux négatifs pour que le système immunitaire retrouve sa capacité à détruire les cellules cancéreuses. »

Les médicaments de l’immunothérapie sont appelés des «anticorps monoclonaux». Ceux qui offrent le plus de perspectives sont les anti-CTLA 4, et surtout les anti-PD1 et les anti-PD-L1.

Cette approche thérapeutique est-elle vraiment nouvelle?

En fait, cela fait plus de vingt ans que les chercheurs et les médecins explorent cette piste de la stimulation du système immunitaire pour combattre le cancer. Par exemple, c’est en s’appuyant sur cette stratégie qu’ils ont tenté de développer des « vaccins anticancer » (vacccinothérapie) pour soigner des personnes déjà touchées par la maladie.

« Mais il y a eu beaucoup d’échecs, indique le Pr François Sigaux, directeur du pôle recherche et innovation à l’Institut national du cancer (Inca). Et, honnêtement, il y a cinq ou six ans, je ne croyais plus vraiment à cette piste de l’immunothérapie. Ce qui se passe aujourd’hui est une vraie avancée. »  Il y a quelques années, des succès avaient toutefois été obtenus avec des traitements d’immunothérapie dite « passive », reposant sur des anticorps monoclonaux produits en laboratoire qui bloquent une cible sur la cellule tumorale. Parmi ces médicaments figurent notamment l’Herceptin (trastuzumab), très efficace contre certaines formes de cancer du sein (HER2 +).

Mais le vrai tournant est l’avènement de l’immunothérapie dite « active », qui réveille ou booste le système immunitaire pour que ses cellules détruisent les cellules tumorales, laquelle fait aujourd’hui tant parler d’elle. En 2013, la très renommée revue scientifique Science l’a classée parmi les dix découvertes majeures de l’année.

Comment est administré un traitement d’immunothérapie?

La délivrance se fait uniquement en milieu hospitalier et en ambulatoire, c’est-à-dire sans passer la nuit sur place. Le patient est assis dans un fauteuil et le produit lui est administré via une perfusion en intraveineuse.

«En général, il faut compter une injection toutes les trois semaines», précise le Dr Nathalie Chaput, qui dirige à l’institut Gustave-Roussy (IGR) de Villejuif le laboratoire d’immunomonitoring en oncologie*. Ensuite, la durée du traitement est variable. Certains patients peuvent être traités pendant six mois, d’autres pendant pratiquement un an à raison d’une injection toutes les trois semaines.

Sur quels cancers l’immunothérapie donne-t-elle des résultats?

À ce jour, les différents essais cliniques ont quasiment tous été menés sur des cancers métastatiques à un stade avancé ou inopérable. Les résultats les plus spectaculaires ont été obtenus contre le mélanome (10 000 nouveaux cas en France). Dépisté tôt, le cancer de la peau se soigne généralement bien, par la chirurgie. Mais, à un stade plus avancé, les traitements deviennent plus compliqués. C’est dans ces cas de mélanome avancé que l’immunothérapie redonne de l’espoir.

« Entre 30 et 40 % des patients en stade métastatique répondent aux traitements, ce qui est assez extraordinaire », souligne le Dr Caroline Robert, chef du service de dermatologie de l’IGR. Les réponses sont variables. « Certains patients voient une diminution assez rapide de leur masse tumorale. D’autres gardent une tumeur mais bien contrôlée qui pourra régresser plus tardivement », explique le Dr Chaput.

Et puis, de manière quasi miraculeuse, certains fournissent une réponse complète et prolongée: leur tumeur disparaît totalement. « Cela concerne 8 à 10 % des personnes, souligne le Dr Robert. Dans certains cas, ces patients ont aujourd’hui arrêté le traitement depuis deux ou trois ans et ils vont bien, sans aucun signe de leur cancer. On espère qu’ils sont guéris mais nous n’en avons pas la certitude. Il faut voir comment cela va évoluer avec le temps. »

En dehors du mélanome, des résultats prometteurs ont également été obtenus chez certains patients atteints de cancer du poumon. Davantage que des réponses complètes et prolongées, l’immunothérapie permet alors de prolonger la vie de plusieurs mois. Enfin, il semble que l’immunothérapie puisse aussi être utile contre d’autres cancers, en particulier ceux de la vessie, de l’ovaire, du rein, du foie, certains lymphomes, ou certains cancers du côlon.

Pourquoi l’immunothérapie ne marche pas sur tous les patients?

Les médecins ne savent pas encore bien pourquoi. L’enjeu est désormais d’identifier des biomarqueurs, autrement dit des éléments biologiques de nature génétique, biochimique, immunitaire présents au niveau tumoral ou sanguin chez chaque patient répondant ou ne répondant pas au traitement, pour mettre en évidence des paramètres permettant de prédire qui sera sensible à ces médicaments et pourra donc en bénéficier. Ensuite, l’objectif sera d’adapter ces médicaments pour les rendre efficaces chez des actuels non-répondeurs.

Quels sont les effets secondaires de l’immunothérapie?

Ils sont parfois assez invalidants, hélas. Contrairement à la chimio, ils ne provoquent pas de chute des cheveux. « Mais en stimulant l’immunité de manière importante, les traitements peuvent entraîner des réactions auto-immunes, explique le Dr Robert. On peut voir se développer des hépatites auto-immunes, des colites, des atteintes de glandes endocriniennes ou de l’hypophyse, ce qui peut provoquer de la fatigue. »

L’un des principaux problèmes du traitement anti-CTLA 4 est sa toxicité digestive, ce qui est moins le cas avec les traitements anti-PD1 et les anti-PDL1, globalement mieux tolérés. Même s’ils ne concernent qu’une partie des patients, ces effets secondaires ne sont pas anodins et contraignent parfois à changer de traitement ou à faire des « pauses thérapeutiques ».

Cela oblige aussi les oncologues à travailler avec d’autres spécialistes, par exemple des gastro-entérologues ou des spécialistes de réactions inflammatoires auto-immunes.

Ces nouveaux traitements sont-ils disponibles en France ?

Pour l’instant, ils ont obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) aux États-Unis pour le mélanome et le cancer du poumon. En France, l’anti-CTLA4 a lui aussi son AMM pour le mélanome métastatique. Grâce à l’engagement très volontariste de certains médecins, en particulier du Dr Caroline Robert, à l’IGR, des essais cliniques ont été mis en place très tôt pour les autres médicaments, les anti-PD1 et les anti-PD-L1.

Aujourd’hui, ces traitements peuvent être obtenus par le biais d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) délivrée par l’Agence du médicament.

L’immunothérapie va-t-elle remplacer les autres traitements?

Non, pas pour l’instant. L’immunothérapie est aujourd’hui utilisée à un stade avancé de la maladie, quand les autres thérapeutiques n’ont pas donné les résultats escomptés. Mais les médecins se disent qu’elle pourrait peut-être se révéler encore plus efficace si elle était donnée plus tôt, en particulier dans le cancer du poumon.

« De nombreux essais sont actuellement menés pour savoir comment utiliser au mieux l’immunothérapie, précise le Dr Loirat. On teste des associations entre l’immunothérapie et la chimiothérapie, la radiothérapie ou les thérapies ciblées. Et même deux immunothérapies ensemble. »