L’immunothérapie a bousculé le monde de la cancérologie. Elle représente un réel espoir pour les malades. Pourtant, elle a aussi des limites…

Dr Judith Michels : L’immunothérapie est un changement de paradigme dans le traitement des cancers. Jusqu’à présent, on cherchait à détruire directement les cellules tumorales avec les traitements. Avec l’immunothérapie, on cherche à stimuler les défenses immunitaires du patient pour qu’elles s’attaquent à la tumeur.

L’immunothérapie actuelle repose majoritairement sur les anti-PD1. Ils représentent la colonne vertébrale de ces thérapeutiques. Ces anticorps empêchent que la tumeur ne freine l’action des lymphocytes T, soldat majeur de notre système immunitaire. Malgré tout, la proportion de malades répondant à ces traitements est encore faible. On a donc une marge de manœuvre pour améliorer les choses.

Depuis le congrès annuel de l’ASCO2021, de nouvelles pistes se profilent-elles pour améliorer ce taux de réponse ?

Oui. De nouvelles cibles ont été identifiées pour renforcer l’action des lymphocytes T. Il s’agit soit de molécules qui empêchent les lymphocytes T de s’activer et qu’on va chercher à bloquer avec des anticorps dits antagonistes. Soit des molécules qui stimulent l’action des lymphocytes T et qu’on va chercher à activer avec des anticorps dits agonistes.

Une étude a par exemple combiné des anti-PD1 avec des antagonistes du LAG3 dans le mélanome métastatique. Les résultats ont montré un bénéfice important et une bonne tolérance¹. Cette combinaison trouvera possiblement sa place dans la prise en charge des malades en première ligne de traitement dans le mélanome métastatique, si elle est enregistrée.

On peut aussi citer des essais où des anti-PD1/PDL1 ont été testés en combinaison avec l’antagoniste du TGF-beta dans le col de l’utérus, ou l’agoniste de ICOS, dans le cancer de la vessie. Là aussi, les résultats, bien que précoces, sont intéressants chez des malades lourdement prétraités.

Mis à part les lymphocytes T, peut-on cibler d’autres mécanismes impliqués dans la prolifération tumorale ?

Tout à fait. D’autres cibles au niveau de l’environnement tumoral ont été rapportées lors de l’ASCO.

On connaissait déjà les anti-angiogéniques, comme les anti-VEGFR. Ces traitements ciblent les néo-vaisseaux développés par la tumeur pour augmenter son apport d’oxygène et de nutriments et qui empêchent l’accès du système immunitaire à la tumeur. Les anti-angiogéniques sont devenus des standards dans plusieurs cancers du rein, de l’ovaire, du poumon. Les présentations faites à l’ASCO montrent qu’il y aurait aussi un intérêt à les combiner avec des anti-PD1 pour améliorer le taux de réponse à l’immunothérapie. Il s’agit d’essais précoces notamment des cancers du col de l’utérus, de l’ovaire, du sein triple négatif, du côlon ou du mélanome.

Une autre cible sont les cellules myéloïdes qui, au sein de l’environnement tumoral, sont capables d’empêcher l’activation des lymphocytes T. Une étude précoce de phase I a montré qu’en reprogrammant ces cellules myéloïdes avec des molécules qui activent le CD11b, il était possible d’augmenter le nombre de lymphocytes T dans la tumeur.

Les immunothérapies que vous avez citées jusque-là sont des anticorps ou de petites molécules. Existe-t-il d’autres approches pour stimuler les défenses immunitaires ?

Une autre façon de stimuler les défenses immunitaires est d’augmenter ce qu’on appelle “la présentation de l’antigène”. Pour que les lymphocytes T reconnaissent une cellule tumorale et s’attaquent à elles, il faut en effet que d’autres cellules du système immunitaire leur présentent des fragments de la tumeur : des antigènes.

Une des stratégies pour augmenter cette présentation est d’injecter directement dans la tumeur des virus oncolytiques : des virus capables de détruire la tumeur. On libère ainsi des antigènes qui peuvent être captés par les cellules spécialisées dans leur présentation. C’est un peu comme une auto-vaccination si vous voulez. On peut combiner les virus oncolytiques avec de la radiothérapie qui, elle aussi, en détruisant la tumeur, va libérer des antigènes tumoraux. Il y a eu plusieurs essais intéressants rapportés dont un dans le cancer du poumon.

Les nouvelles approches qui ont été présentées à l’ASCO donnent-elles de l’espoir pour le traitement de cancers dans lesquels l’immunothérapie ne fonctionne pas pour le moment ?

Tout à fait. Des résultats ont été présentés dans le sarcome, une tumeur rare des tissus mous dont le taux de réponse à l’immunothérapie est de seulement 2%. Environ 20% des malades touchés par ce cancer présentent dans leur tumeur des structures particulières appelées TLS pour structures tertiaires lymphoïdes. Il s’agit des structures riches en cellules immunitaires, un peu comme des ganglions. En sélectionnant ces patients, les chercheurs sont parvenus à obtenir un taux de réponse de 30%. Ce sont des résultats préliminaires sur un petit nombre de malades mais c’est encourageant.