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Prédisposition génétique … Les tests se multiplient

{{ config.mag.article.published }} 23 octobre 2017

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Illustrations Jerôme Meyer-Bisch

Liquides, génomiques ou de réponse aux chimios, ils se multiplient. Mais, au fait, quel rôle ont-ils ?

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1 – PRÉDIRE UN RISQUE DE CANCER

Les tests prédictifs sont pratiqués chez des personnes sans symptôme, après diagnostic de la maladie et dé- pistage d’une anomalie héréditaire chez un proche. Certaines tumeurs sont liées à la présence d’une « altération génétique constitutionnelle » dont la plus connue est celle qui touche les gènes BRCA1 et 2. Ce sont loin d’être les seuls : selon l’INCA, plus de 80 gènes de prédisposition au cancer sont identifiés.

Tous ne font pas l’objet d’analyse en routine, soit parce que leur risque n’est pas significatif, soit, surtout, parce qu’ils ne sont pas considérés comme « actionnables », selon le terme des oncogénéticiens. En clair : on ne sait aujourd’hui pas quoi proposer pour contrer ces bugs génétiques…

Selon la Société française de médecine prédictive et personnalisée, seulement 26 gènes de prédisposition sont jugé « actionnables ».

En chiffres
80 Gènes de préposition au cancer identifiés
26 gènes de prédisposition au cancer seulement sont actionnables

Même si des sociétés étrangères proposent de faire séquencer sont génome « juste pour savoir », cela reste interdit en France. « Hors recherche, le diagnostic d’une altération ne peut être pratiqué que si sa découverte permet une prévention ou un traitement », insiste le Pr Jean-Yves Blay, directeur du centre Léon-Bérard, à Lyon.

Une consultation d’oncogénétique est aussi proposée pour détecter le syndrome de Lynch. L’altération, héréditaire, d’un gène (MLH1, MSH2, plus rarement MSH6 et PMS2) indique un risque accru (30 à 48 % avant 70 ans) de développer ce cancer colorectal. « En général, on s’alarme quand un patient déclare un cancer du côlon ou de l’endomètre avant 50 ans », confie Jean-Yves Blay. On peut alors proposer une surveillance rapprochée aux proches et opérer dès l’apparition d’un état précancéreux. Même stratégie dans le cas, plus rare, de polyposes adénomateuses familiales, où l’on traque la mutation du gène APC, qui accroît le risque de développer des cancers du côlon.

2- ADAPTER LE TRAITEMENT À LA TUMEUR

« Choisir le traitement adapté à chaque patient passe par l’analyse génétique », affirment les oncogénéticiens. Il s’agit de décortiquer l’ADN, non pas du patient, traitement mais de sa tumeur. Et de savoir à à la tumeur quelle thérapie elle répondra le mieux. Une révolution commencée dans les années 2000, quand la découverte de signatures moléculaires dans la leucémie myéloïde chronique et le cancer du sein (HER2) a ouvert la voie aux premières thérapies ciblées. Depuis, le séquençage du génome tumoral a pris de l’ampleur. Le profilage des tumeurs « se pratique désormais pour tous les cancers où diagnostiquer une anomalie permet d’orienter vers un traitement spécifique disponible », résume Frédérique Nowak, responsable du département Biologie, Transfert et Innovations à l’Inca.

« La recherche d’une altération génétique ne peut être pratiquée que si sa découverte permet une prévention ou un traitement »

Pour le cancer du sein primitif, savoir s’il fait partie des 20 à 30 % de tumeurs HER2 positives dès le diagnostic permet de décider si l’on doit prescrire du trastuzumab en traitement adjuvant. Hors cancers féminins, en revanche, les analyses génomiques tumorales ne se pratiquent encore en routine pour guider le traitement que lorsque la maladie est diagnostiquée au stade métastatique, et pour seulement pour certaines localisations. C’est le cas du cancer du côlon : si l’analyse révèle des mutations des gènes RAS – ce qui est le cas une fois sur deux –, les médecins savent qu’un traitement ciblé par anticorps monoclonal anti-EGFR sera inefficace. La mutation du gène Braf aussi est importante à déceler dans le mélanome métastatique. Elle ouvre la possibilité de nouveaux traitements ciblés.

Certains cancers du poumon (non à petites cellules non épidermoïdes) justifient également, pour décider du traitement d’attaque, que l’on cherche une anomalie moléculaire (ALK, EGRF ou ROS) pour laquelle des traitements ciblés ont déjà une autorisation tandis que d’autres (Braf) font encore l’objet d’essais cliniques.

3- ÉVALUER LE RISQUE DE RECHUTE

Déterminer le grade d’une tumeur, c’est juger de son agressivité, mais aussi de sa capacité à récidiver.

Depuis 2016, les cancérologues peuvent ainsi prescrire aux patientes atteintes d’un cancer précoce (RH+ ou HER négatif ) sans envahissement ganglionnaire l’un des trois tests de « signature d’expression multigénique » : PAM 50, Mammaprint, Oncotype DX. En balayant l’expression d’un certain nombre de gènes (21 pour Oncotype, 70 pour Mammaprint), ils affinent l’évaluation du risque de rechute à cinq ans.

L’intérêt : savoir, après opération et radiothérapie, si l’on peut éviter la chimiothérapie. « La zone grise dans laquelle la question de la chimio adjuvante, jusqu’ici prescrite un peu comme une police d’assurance antirécidive, se pose est de plus en plus importante », plaide le Pr Joseph Gligorov, de l’hôpital Tenon.

Au dernier congrès mondial de l’ASCO, en juin dernier, les équipes du Dr Bernard Escudier à Gustave-Roussy ont validé un outil pronostic similaire, première signature moléculaire du risque de rechute à cinq ans dans le cancer du rein (11 000 nouveaux cas par an en France). Baptisé 16 Gene Recurrence Score, il balaie une combinaison de 16 gènes. Au vu des études menées sur trois cohortes de patients touchés par un cancer non métastatique, il permet « d’identifier ceux qui, après ablation, pourraient tirer bénéfice d’un traitement adjuvant ». Une révolution génomique qui a ouvert la porte à une course effrénée où le privé n’hésite pas, vu les enjeux, à prendre les chercheurs académiques de vitesse.

Pour l’essentiel, « il s’agit moins de tests de prédiction – on n’en est pas encore là – que de détection très précoce de rechute », modère Frédérique Nowak.

La « biopsie liquide », ou test Iset, mis au point par le Pr Patrizia Paterlini-Bréchot et son équipe, capable de détecter des cellules tumorales circulant dans 10 ml de sang, n’est pas encore prête à remplacer l’actuel parcours diagnostic des cancers. Cette technologie, « comme d’autres tests du même genre », précise l’Inca, permettrait de détecter, via les cellules tumorales, qu’un cancer diagnostiqué, traité et apparemment en rémission est en réalité en train de disséminer des métastases. Et cela avant qu’elles ne soient visibles à l’imagerie. « 40 % des cancers sont diagnostiqués à un stade où ils ont déjà formé des métastases », rappelle Patrizia Paterlini-Bréchot. « Mais il faut encore s’assurer que ces tests sont suffisamment sensibles et n’affichent pas trop de faux négatifs ou de faux positifs. Bref, on est encore loin de tout lire comme dans une boule de cristal », tempère Frédérique Nowak.

 


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Claudine Proust

Journaliste

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