Ces derniers mois, 7 nouveaux médicaments contre le cancer(1) ont reçu un avis défavorable par la Haute Autorité de Santé en vue de leur remboursement par l’assurance maladie. Ces thérapies, ciblant des mutations rares et souvent indiquées pour des patients en impasse de traitement, avaient pourtant réjoui les oncologues lors de la présentation de leurs résultats dans les congrès internationaux.
De nombreuses sociétés savantes et associations de patients se sont insurgées contre la position de la HAS, pointant du doigt une méthodologie d’évaluation non adaptée pour ces traitements innovants. Le Ministère de la santé avait d’ailleurs sommé l’autorité de santé de réviser sa copie. Près d’un an et demi plus tard, elle publie enfin cette nouvelle “doctrine” que le Pr Pascal Pujol, responsable du département d’oncogénétique clinique au CHU de Montpellier et président de la Société française de médecine prédictive et personnalisée, commente pour nous.
Sept anti-cancéreux ont reçu récemment un avis défavorable de la HAS. De quels traitements s’agit-il ?
Pr Pujol : Il s’agit de thérapies ciblées et d’immunothérapies indiquées dans le traitement de cancers à un stade métastatique. Elles concernent un faible pourcentage de patients présentant un marqueur rare. Il peut s’agir soit d’une mutation dans un gène, comme RET dans les cancers du poumon ou de la thyroïde. Ou d’un marqueur dit « agnostique » c’est-à-dire prédictif d’une bonne réponse à un traitement anticancéreux, quelle que soit la localisation du cancer. En l’occurrence, à l’immunothérapie. C’est le cas des instabilités microsatellitaires (MSI) dans le cancer de l’endomètre ou colorectal.
La HAS a classé ces traitements en ASMR5 (voir encart). Pourquoi ?
La HAS a considéré que nous ne disposions pas de données fiables pour démontrer que ces traitements innovants font mieux que les traitements actuels, en l’occurrence des chimiothérapies. Elle attend d’avoir des résultats d’essais cliniques de phase III, c’est-à-dire une étude au cours de laquelle on compare les 2 traitements sur un grand nombre de patients.
« Attendre un essai clinique de phase III ne serait tout simplement pas éthique. »
Et selon vous, c’est une aberration…
Avec ces traitements, on obtient des taux de réponse entre 40 et 80%, là où la chimiothérapie ne donne que 10%. En d’autres termes, des patients qui étaient mourants voient leurs tumeurs régresser voire disparaître au bout de quelques semaines. Ces résultats sont suffisamment spectaculaires pour que nous n’en attendions pas d’autres !
Réaliser des essais cliniques de phase III pour ces traitements serait donc une perte de temps selon vous ?
Au-delà de ça, c’est tout simplement impossible ! Ces traitements ciblent des mutations rares. Ils ne concernent donc qu’un très faible pourcentage de patients. Pour les thérapies ciblant les mutations de RET dans le cancer du poumon par exemple, il a fallu mobiliser des hôpitaux du monde entier pour recruter 300 patients dans un essai de phase II et cela a été laborieux. Demander de faire une phase III sur un plus grand nombre de patients, c’est absurde ! Et vous allez comparer l’efficacité de ces traitements à quoi ? À une chimiothérapie qui ne fonctionne pas dans la grande majorité des cas ? Ce ne serait tout simplement pas éthique.
La HAS vient de publier un document dans lequel elle adapte justement sa méthode d’évaluation à ces nouvelles problématiques. Répond-il à vos attentes ?
Les experts français attendaient depuis un an et demi, cette nouvelle « doctrine » : depuis la saisine de l’exécutif du 5 octobre 2021 face « aux difficultés d’accès à certains traitements et à l’essor de nouvelles méthodologies de recherche avec des demandes d’accès au marché sollicitées à des stades de plus en plus précoces ».
Malheureusement, on y est toujours pas. La HAS met encore en avant les habituels essais randomisés contrôlés. Elle admet bien certaines alternatives pour accélérer l’accès aux traitements comme les bras dits “virtuels” (2) mais le cahier des charges à respecter est tellement lourd que c’est une gageure pour le respecter ! Quant aux essais dits “baskets”(3), qui sont les seuls pouvant être mis en place dans le cadre des mutations rares ou marqueurs agnostiques, ils n’en font tout simplement pas partie. La doctrine ne mentionne pas non plus d’autres critères pour rendre compte de l’effet clinique des thérapies ciblées comme le taux de réponse ou la durée de réponse.
La HAS devrait-elle donc aller plus loin dans ses critères d’évaluation pour ces traitements innovants ?
Tout à fait. C’est ce qu’a fait l’agence européenne du médicament. Aujourd’hui, l’EMA octroie des autorisations à des médicaments sur la base d’une phase II si les taux de réponse sont forts. D’ailleurs, 28% des médicaments qu’elle a autorisés en oncologie n’ont pas été évalués par un essai de phase III et 23% n’ont pas fait l’objet d’un bras comparatif. A la SFMPP, on déplore que la HAS ne s’approprie pas ces nouveaux critères d’évaluation pour ces cas particuliers. D’autant plus que ces traitements ne sont ni un effet de mode, ni des cas particuliers : tous les progrès faits en cancérologie ces 20 dernières années concernent des thérapies ciblées ou des immunothérapies. C’est l’avenir des traitements du cancer.
La France serait donc en décalage ?
Oui et c’est dommage. La France a un système de santé incroyable. Nous avons tous les outils pour faire de la médecine personnalisée grâce notamment au plan France génomique et les plateformes d’analyses moléculaires mises en place par l’INCa. La réforme de l’accès précoce est également une réussite. On a juste un maillon faible : l’expertise pour évaluer des médicaments innovants ciblant des mutations rares sur la base de critères modernes.
« C’était trop tard. Ma patiente était entrée en soins palliatifs. »
Ces traitements innovants, pour lesquels la HAS a donné un avis défavorable, ont donc été autorisés en Europe par l’EMA ?
Oui. Ils sont aussi entrés dans les référentiels européens et internationaux. Du coup, on arrive à une déconnexion totale entre les avis de la HAS et les recommandations de pratique de l’oncologie. Et on se retrouve en porte à faux vis-à-vis de nos patients.
Aujourd’hui, il vous arrive d’avoir l’impression de ne pas pouvoir proposer la meilleure prise en charge à vos patients ?
Oui, et j’ai un cas concret en tête. J’ai reçu une femme atteinte d’un cancer de l’endomètre avec un syndrome de Lynch. Cette maladie génétique est associée à une MSI donc je savais qu’elle répondrait très probablement à une immunothérapie par dostarlimab. Ce traitement avait été présenté à l’ASCO dans le cancer colorectal. Je m’en souviens encore, c’était extraordinaire : 100% de réponse chez 100% des patients. On ne voyait tout simplement plus la tumeur ! Et dans le cancer de l’endomètre, le taux de réponse avoisine les 50%.
Le problème c’est que le dostarlimab fait partie des traitements déboutés par le HAS. Je n’y avais donc pas accès. Alors, j’ai demandé le traitement au laboratoire à titre compassionnel. Je ne l’ai pas eu. J’ai contacté le Pr Ray-Coquard, qui conduit les essais cliniques sur cette molécule, pour essayer de faire entrer ma patiente dans un essai clinique. Il a fallu attendre 2 mois pour qu’elle me dise qu’elle lui avait trouvé une possibilité. Mais c’était trop tard. Ma patiente était entrée en soins palliatifs.
Voilà, ça c’est la vraie vie. On ne peut pas ne pas en être affecté.
Quel est le rôle de la HAS ?
La HAS est une autorité publique indépendante dont le rôle est d’évaluer les médicaments sur la base de données scientifiques. C’est en se basant sur ses avis que la DGS décide si un médicament sera pris en charge par l’assurance maladie et, le cas échéant, pour négocier son prix.
La HAS évalue le “service rendu” des médicaments en comparaison aux médicaments existants (s’il y en a) et définit ainsi l’Amélioration du Service Médical Rendu :
- ASMR I, majeure,
- ASMR II, importante,
- ASMR III, modérée,
- ASMR IV, mineure,
- ASMR V, inexistante, signifie « absence de progrès thérapeutique ».
Source : HAS
Propos recueillis par Emilie Groyer
2. Le bras “virtuel” simule un groupe de patients témoins (ayant reçu le médicament de référence ou un placebo) grâce à des modèles mathématiques conçus à partir de données en vie réelle. Il sert de comparateur au bras constitué par les patients “réellement” traités par le médicament innovant.
3. Les essais “basket” consistent à mettre dans le même panier (basket en Anglais) des patients présentant un même marqueur (une mutation rare par exemple) et de les traiter avec un médicament ciblant ce marqueur, indifféremment de la localisation de leur cancer.
