Accès aux traitements contre le cancer innovants : la France décroche

Jamais la recherche contre le cancer n’a avancé aussi vite. Et pourtant, en France, les patients ont de plus en plus de mal à en bénéficier. Selon le dernier Baromètre 360° de l’attractivité de la France réalisé par le Leem (Les Entreprises du médicament), seuls 60 % des médicaments innovants étaient accessibles en France en 2024, contre 89 % en Allemagne, 83 % en Italie et 71 % en Espagne.

LA FRANCE EN RETARD DANS L’ACCÈS AUX NOUVEAUX MÉDICAMENTS

Lumykras : le premier anti-KRAS efficace dans le cancer du poumon

Le Lumykras (sotorasib) est une illustration de ce paradoxe. Ce médicament, sous forme de comprimé, appartient à la famille des thérapies ciblées : des traitements innovants, sous forme orale, qui bloquent spécifiquement des mutations impliquées dans la survenue des cancers. La cible du Lumykras : la protéine KRAS. Plus précisément, l’une de ses mutations les plus fréquentes dans les cancers du poumon, KRAS G12C. Elle concerne environ 14 % des patients atteints, soit plusieurs milliers de nouveaux cas diagnostiqués chaque année en France.

Le Lumykras n’est pas le premier médicament à cibler cette mutation. Pendant plusieurs décennies, les chercheurs ont tenté de mettre au point des molécules capables de bloquer cette altération. Sans succès. Au point que KRAS a fini par être qualifiée d’« undruggable », c’est-à-dire impossible à cibler. Jusqu’à l’arrivée du Lumykras.

Les premières phases d’essais cliniques montrent que le médicament réduit la taille de la tumeur chez 41 % de patients atteints d’un cancer du poumon avancé qui a progressé malgré un traitement par chimiothérapie ou immunothérapie. À 2 ans, un tiers d’entre eux sont toujours en vie.

Des résultats prometteurs et un accès précoce

Sur la base de ces résultats prometteurs, le laboratoire Amgen lance en 2020 la phase III (essai CodeBreaK 200), l’étape ultime de validation clinique. Elle compare le Lumykras au traitement standard de référence : le docétaxel, une chimiothérapie par voie intraveineuse. 

Cette même année, Michel apprend qu’il est atteint d’un cancer du poumon. Traité par chimiothérapie, chirurgie et radiothérapie, son cancer récidive sous forme métastatique un an plus tard. L’immunothérapie n’a aucun effet sur sa tumeur. « J’étais à deux doigts de mourir et sous morphine à haute dose pour supporter la douleur. Je pesais 56 kg» se rappelle-t-il. En impasse thérapeutique, son oncologue lui propose d’intégrer l’essai clinique du Lumykras en 2021. « Trois semaines après le début du traitement, les tumeurs avaient réduit de 70 %. Au bout d’un mois, il n’y avait plus rien. » 

En avril 2022, alors que l’essai est toujours en cours, la Haute Autorité de santé (HAS) lui accorde une autorisation d’accès précoce¹. Elle ouvre ainsi le Lumykras aux patients hors essai, estimant que «la mise en oeuvre du traitement ne peut pas être différée puisque la maladie est grave, non rare et invalidante et qu’il n’existe pas de traitement approprié.»

L’interprétation des résultats : une question de point de vue

Les résultats définitifs de l’essai CodeBreaK 200 sont publiés en 2023 dans la prestigieuse revue scientifique The Lancet. Ils confirment que le Lumykras fait mieux que la chimiothérapie pour stabiliser la maladie. Mais l’ampleur de ce bénéfice dépend de l’endroit où l’on se place. 

Si l’on regarde le moment où la moitié des patients voit leur maladie progresser (que l’on appelle médiane), à environ 18 mois, l’écart paraît modeste : 4,5 mois sous chimiothérapie, contre 5,6 mois sous Lumykras. Il s’agit en fait, par malchance, du moment où les courbes sont les plus proches.

Le reste du temps, l’écart se creuse. Sur toute la durée de l’étude, le Lumykras permet de réduire de 34 % le risque de progression. Au bout d’un an, par exemple, un patient sur quatre sous Lumykras n’a toujours pas vu sa maladie progresser, contre un sur dix sous chimiothérapie (voir les figures ci-dessous). 

Chez ces patients, la maladie est donc contrôlée beaucoup plus longtemps. C’est le cas de Michel. “Mon cancer est réapparu sous forme de métastases dans le cerveau en 2023.” Soit deux ans après son entrée dans l’essai clinique. “Elles ont été traitées par radiothérapie. Je suis depuis en rémission.”

L’essai montre que le médicament fait aussi régresser la tumeur chez deux fois plus de patients que la chimiothérapie et les patients restent en meilleure condition physique pendant plus longtemps.

Le Pr Nicolas Girard, oncologue spécialiste des cancers thoraciques à l’Institut Curie, ne cachait alors pas son enthousiasme : « Nous avons enfin un traitement ciblé, cela change complètement la donne ! Au lieu de recevoir une chimiothérapie qui les oblige à venir toutes les 3 semaines à l’hôpital (le traitement standard actuel, ndlr), les patients vont recevoir un traitement qui est mieux toléré et qui se prend par voie orale.”

Le couperet de la HAS

La HAS n’est pas de cet avis. Dans son évaluation, publiée en juillet 2023, l’autorité de santé s’en tient à un seul point de vue : la médiane et son gain de seulement un mois. Elle relève aussi que l’essai n’a pas démontré que le traitement permet de prolonger l’espérance de vie des patients. Elle pointe enfin des failles méthodologiques dans la conduite de l’essai qui n’a pas été mené en double aveugle.

L’autorité lui attribue donc une note de 5 pour l’amélioration du service médicale rendu (ASMR V). Autrement dit, elle considère que le Lumykras n’apporte aucun progrès thérapeutique par rapport au docétaxel. Dans le même temps, elle refuse de renouveler l’accès précoce au médicament.

Pour Michel, qui est remonté à 80 kg et a pu reprendre une activité professionnelle grâce au traitement, l’incompréhension est totale : « Ce traitement m’a sauvé la vie. Qu’on considère qu’il n’apporte aucun bénéfice par rapport à la chimio, c’est de la folie ! Je prends le comprimé comme je prendrais un bonbon. Avec la chimio j’avais l’impression d’avoir une mer déchaînée dans le corps. » 

Les arguments du Dr Maurice Pérol, oncologue au Centre Léon Bérard à Lyon, n’y changent rien non plus. Ce spécialiste, qui a inclus des patients dans l’essai et soigne au quotidien des malades atteints d’un cancer du poumon métastatique, était venu défendre le dossier aux côtés d’Amgen. Devant la commission de la HAS, il explique pourquoi l’étude n’avait pas pu être menée en double aveugle : il aurait fallu administrer une fausse perfusion aux patients sous Lumykras, ce qui aurait faussé la comparaison de la qualité de vie. Et le secret n’aurait pas tenu longtemps : le docétaxel fait tomber les cheveux, un effet difficile à cacher. Il rappelle aussi l’ampleur du besoin médical. En France, plus de 2 600 patients ont reçu le Lumykras grâce à l’accès précoce, avec 80 à 100 nouvelles demandes chaque mois dans plus de 280 centres.

L’évaluation de la HAS : une épine dans le pied pour les négociations de prix

Cette note d’ASMR V constitue une épine dans le pied pour le laboratoire Amgen au moment d’entamer les négociations avec le Comité économique des produits de santé (CEPS), l’organisme chargé de fixer les prix des médicaments en France. En vertu de la réglementation française, une ASMR V impose que le prix négocié n’excède pas celui du comparateur. Ici, une chimiothérapie génériquée depuis 40 ans. 

Les négociations durent 7 mois. “ Nous avons fait des propositions mais le CEPS n’a formulé aucune contre-proposition. Il a maintenu son tarif indexé sur le prix du générique. Pour nous, c’était une non-reconnaissance du caractère innovant du médicament ” explique Mégane Caillon, directrice Accès au marché chez Amgen. Au printemps 2026, le laboratoire se rend à l’évidence : aucun accord n’est possible. Le Lumykras ne sera pas commercialisé sur le marché français. 

Des patients laissés dans l’angoisse

Aujourd’hui, environ 60 patients bénéficient encore du Lumykras en France dans le cadre de l’accès précoce octroyé en 2022. Amgen s’est engagé à leur fournir le traitement à titre gracieux jusqu’en octobre 2027.  

Sur le terrain, la détresse des oncologues est pourtant bien réelle. « J’ai des patients qui sont toujours sous traitement plus de 2 ans, 3 ans après, s’inquiète le Pr Girard. Si l’accès s’arrête, je ne sais pas ce que je vais faire. C’est un traitement que les patients prennent en continu. Nous savons que, si nous devions l’arrêter, inéluctablement, le patient va présenter une rechute. »

L’incompréhension des oncologues

Comment la France en est-elle arrivée là ? Selon le Pr Girard, “les négociations auraient pu aboutir si l’évaluation de la HAS avait été plus favorable. Il aurait fallu pour cela qu’elle prenne davantage en compte, en plus des aspects méthodologiques, les besoins des patients. Le Lumykras ne peut pas avoir le prix du Doliprane !”

Le Pr Jean-Yves Blay, directeur général du centre Léon Bérard (Lyon) et président d’Unicancer², a un avis plus tranché : « Le problème, c’est que les experts de la pathologie,  et les cliniciens qui connaissent les patients, sont systématiquement exclus des évaluations pour éviter d’éventuels conflits d’intérêts. Résultat : les personnes qui rendent les avis ne connaissent pas nécessairement la réalité du terrain ni les conséquences de leurs décisions.”

« Le lumykras ne peut avoir le prix du Doliprane ! », Pr Girard, oncologue

“C’est presque insultant pour les experts qui n’ont pas de lien d’intérêts !, répond  Cédric Carbonneil, directeur adjoint de l’évaluation et de l’accès à l’innovation à la HAS. La loi nous impose en effet de respecter des règles de gestion des conflits d’intérêt. Mais, dans des cas particuliers où nous ne pouvons nous passer de l’expertise d’une personne présentant des liens d’intérêts, nous l’auditionnons à titre individuel.” Pour lui le problème se situe ailleurs : “Il ne réside pas dans les liens d’intérêts des experts mais dans leur disponibilité pour participer aux évaluations”. Quant au poids démesuré donné à la méthodologie : “Il suffit de regarder la constitution des commissions : les méthodologistes sont aussi représentés que les cliniciens” argumente Cédric Carbonneil.

Des conséquences à court et long terme

Si la HAS défend la rigueur de ses procédures, le Pr Girard alerte sur une réalité : ”Cette décision va créer des inégalités de prise en charge. Les patients qui en ont les moyens iront se faire soigner chez nos voisins européens où le traitement est disponible. C’est à l’opposé de ce que nous voulons. »

« Les patients qui en ont les moyens iront se faire soigner chez nos voisins européens », Pr Blay, président d’Unicancer

Mais l’impasse ne s’arrête pas là : priver les malades d’un traitement devenu la norme ailleurs, c’est aussi leur fermer la porte aux innovations de demain. Les essais cliniques internationaux s’appuient en effet sur un traitement de référence : qu’il s’agisse de le comparer à un nouveau médicament, de l’y associer ou de cibler des patients l’ayant déjà reçu. Sans lui, les malades français ne remplissent plus les critères pour intégrer ces essais. Cela représente non seulement une perte de chance pour les patients, mais aussi un recul majeur pour la recherche française. « C’est la perte de l’excellence française. Si on ne réagit pas au plus vite, il faudra des années pour la rebâtir », conclut le Pr Jean-Yves Blay.

D’autres traitements dans la même situation

Le cas du Lumykras est loin d’être isolé. « C’est aussi le cas de l’association amivantamab/lazertinib (Rybrevant/Lazcluze, ndlr), qui offre pourtant un an de vie supplémentaire aux patients atteints d’un cancer du poumon avancé », illustre le Pr Girard. De son côté, le Dr Jérôme Barrière, président de la Commission médicale d’établissement du Pôle Santé Saint-Jean à Cagnes-sur-Mer, mettait en garde contre le risque de perdre l’accès à l’association pembrolizumab/enfortumab vedotin (Keytruda/Padcev) dans le cancer de la vessie métastatique, malgré un gain de survie d’un an et demi. « Je suis aussi inquiet pour le daraxonrasib », confie le Pr Blay sur ce traitement qui a obtenu des résultats sans précédent dans le cancer du pancréas.

Un système à bout de souffle

Derrière ces refus se cache une réalité budgétaire. Sans mesures de régulation, le déficit de l’Assurance maladie pourrait atteindre 41 milliards d’euros d’ici à 2030. Dans le même temps, le prix des innovations s’envole : le coût moyen d’un traitement par patient a bondi de 55 %, et le prix réclamé par les industriels rapporté aux années de vie gagnées a augmenté de 57 %. Le médicament reste donc une cible privilégiée des coupes budgétaires comme l’a confirmé Stéphanie Rist, ministre de la Santé, lors de la présentation du projet de loi de financement de la Sécurité sociale 2027 (PLFSS) : “Les principales économies porteront sur le médicament pour 3 milliards d’euros en baisses de prix et contributions supplémentaires .».

Les industriels, eux, dénoncent une régulation qui étouffe le marché français. Et une nouvelle menace s’ajoute, venue des États-Unis : la clause dite « de la nation la plus favorisée » (MFN, pour Most-Favored-Nation). Ce décret américain impose que les médicaments innovants vendus aux États-Unis soient alignés sur le prix le plus bas pratiqué dans les pays de l’OCDE. Or, le marché américain représente en moyenne la moitié du chiffre d’affaires mondial des laboratoires. La France, elle, ne pèse que quelques pour cent. Accepter un prix bas en France expose donc les laboratoires à voir s’effondrer leurs revenus. 

LA MFN, UN FREIN AU LANCEMENT DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS EN FRANCE

Redonner du sens aux évaluations

Comment sortir de cette impasse ? Pour le Pr Blay, il faut d’abord revoir la façon dont les économies sont réparties : « On fait peser tout le contrôle budgétaire sur l’innovation, sans jamais remettre en question le financement de médicaments anciens à l’efficacité dépassée, qu’on continue pourtant de rembourser massivement. C’est un système à repenser complètement. » 

Une piste justement inscrite dans le PLFSS 2027, présenté le 1er octobre. Le gouvernement veut instaurer une « règle d’or » : l’arrivée de molécules innovantes devrait conduire à réévaluer le panier de médicaments remboursés. La HAS se verrait ainsi confier l’évaluation de l’efficacité des « vieux médicaments » et de la pertinence de leur remboursement, rapporte Le Quotidien du Médecin.

Le Pr Girard va dans le même sens : l’argent n’est pas le seul problème, c’est une question de priorités. « Dans le contexte budgétaire, il faut défendre encore plus les médicaments par rapport à d’autres dépenses de santé, car c’est la clé pour améliorer les chances des patients. »

Mais pour les deux oncologues, il faut aussi changer la façon d’évaluer les médicaments. Ils demandent que l’expertise des médecins de terrain et la voix des patients retrouvent leur place au cœur des décisions, aux côtés de l’analyse méthodologique. Faute de quoi, la France risque de ne plus pouvoir soigner ses patients selon les standards internationaux.

Reste à savoir si elle est prête à faire ce choix.