Pourquoi la génétique est-elle de plus en plus utilisée dans le domaine du cancer ?

Pr Éric Solary.  Parce que l’analyse génétique des tumeurs nous permettra de choisir le traitement le plus efficace. Certes, les tumeurs que nous savons guérir par la seule chirurgie ne nécessitent pas ce type d’analyse. Mais, pour d’autres cellules malades, nous avons besoin d’identifier les anomalies génétiques afin de pouvoir choisir le traitement qui s’attaquera à ces anomalies. C’est ce qu’on appelle les traitements ciblés ou personnalisés. Avec la génétique, nous poursuivons aussi un deuxième objectif : connaître le génome constitutionnel du patient. Avec l’espoir ensuite de savoir si ce patient sera capable de tolérer tel traitement, s’il risque certains effets secondaires. En résumé, notre souhait est de pouvoir agir sur deux niveaux: le profil génétique de la tumeur et le profil génétique du malade.
Le test génétique peut aussi impacter indirectement le reste de la famille si un gène de prédisposition est identifié chez le malade. Cette information pourra permettre de détecter plus tôt la survenue d’une tumeur voire de la prévenir chez les autres membres de la famille qui portent le même gène.

Ces analyses sur la tumeur sont-elles aujourd’hui proposées à tous les malades ? 

ÉS. On a déjà des test utilisés en routine pour certains cancers, comme celui du poumon, le mélanome ou la leucémie. Mais nous sommes encore dans une phase d’apprentissage. Depuis quelques années, les méthodes se sont diversifiées. Par exemple, on a de plus en plus recours à la biopsie liquide qui permet d’accéder à l’ADN de la tumeur directement à partir du sang des patients et qui est moins invasive que la biopsie classique. Mais les tests sont amenés à être améliorés.
L’enjeu majeur reste d’avoir des tests fiables pour prédire la réponse du patient à un traitement que l’on puisse utiliser dès le diagnostic. Cela nous permettrait de savoir si un traitement classique sera efficace ou s’il vaut mieux utiliser d’autres thérapies. Pour le moment, nous utilisons ces tests surtout sur des phases avancées, métastatiques.

« Les chimiothérapies massives deviendront de plus en plus ciblées »

Les cancérologues parlent des traitements personnalisés depuis plus de quinze ans. Où en sommes-nous? 

ÉS. Un très grand espoir est né au début des années 2000 avec un médicament, le Glivec®, utilisé contre la leucémie myéloïde chronique, une forme de cancer peu fréquente mais grave. Ce traitement personnalisé a eu une efficacité extraordinaire. Aujourd’hui, il est toujours utilisé et permet de contrôler la maladie pendant de longues années. Mais cette leucémie est particulière. Elle présente une seule altération génétique, qui est la même chez tous les patients. Les cancers du poumon ou les mélanomes malins, par exemple, peuvent présenter jusqu’à 200 ou 300 mutations génétiques dans la cellule malade. Il n’est bien sûr pas imaginable d’avoir 300 médicaments différents. L’idée est d’avoir des médicaments agissant sur quelques mutations jouant un rôle clé.

Les chimiothérapies massives délivrées à tous les malades vont-elles disparaître?

LA. Non, mais ces traitements deviendront de plus en plus ciblés. D’ici quelques années, il est probable que les chimiothérapies, voire les radiothérapies seront données en fonction des marqueurs génétiques de la tumeur, ce qui permettra d’éviter certains effets secondaires. L’objectif est qu’en 2030 le cancer puisse, dans la majorité des cas, devenir une maladie chronique comme le VIH/sida. 

ÉS. Dans certains lymphomes, nous arrivons déjà à éviter la chimiothérapie classique. Elle est remplacée par des médicaments spécifiques qui ciblent les altérations génétiques ou boostent le système immunitaire. Il commence à y avoir des petites niches en cancérologie dans lesquelles on arrive à se débarrasser de la chimiothérapie.

« Nous savons repérer certaines cellules tumorales dans le sang, alors que la tumeur n’est pas visible à l’imagerie »

On parle de diagnostic précoce via de simples prises de sang. Est-ce déjà possible?

LA. Oui. Depuis quatre ans environ, nous savons repérer certaines cellules tumorales dans le sang, alors que la tumeur n’est pas visible à l’imagerie. On est encore au stade expérimental mais, à l’avenir, on pourra repérer de très petites tumeurs qu’on traitera de manière précoce avec des médicaments personnalisés. Chez les personnes qui ont déjà un cancer, cette technique pourrait permettre de détecter une récidive très tôt, avant sa visibilité avec un examen d’imagerie.

ÉS. Pour l’instant, la biopsie liquide est un bon outil pour suivre les patients déjà diagnostiqués. Son utilisation plus précoce est en revanche moins évidente. D’abord, il faut que l’ADN tumoral passe dans le sang, ce qui n’est pas toujours le cas. Et puis, on a tous des cellules mutées qui circulent – on a d’ailleurs remarqué que leur nombre augmente  avec l’âge – mais ça ne veut pas dire qu’on va développer un cancer. Nous ne savons pas encore interpréter ces résultats, nous n’avons pas établi à partir de quel seuil on peut estimer qu’un cancer va se déclarer par exemple.

LA. Pour répondre à ces questions, il va falloir mettre en place de grandes études inscrites dans la durée, ce qu’on appelle des cohortes longitudinales. C’est le projet que mène aujourd’hui la société de Graig Venter, le premier homme dont l’ADN a été analysé. Cette société réalise le plus grand séquençage intégral d’individus au monde avec une cohorte de 400 000 Américains (cohorte Human Longevity). Ensuite, on va suivre ces personnes dans le temps, voir si elles développent telle ou telle maladie et en déduire un certain nombre de règles, qui pourront être prédictives pour les autres.

Aux États-Unis, des sociétés proposent des tests génétiques pour évaluer le risque de développer une maladie. Comment cela fonctionne-t-il?

LA. Il suffit d’envoyer un tube avec votre salive ! Ensuite, moyennant 100 à 150 euros, elles procéderont à une analyse de votre ADN constitutionnel. Vous pourrez par exemple savoir que vous avez 2,5 fois plus de risques de faire un jour un cancer du sein que la moyenne. Aujourd’hui, plusieurs centaines de milliers de personnes aux États-Unis ont déjà eu recours aux services de ces sociétés. En France, il est interdit de faire ce test, mais rien n’empêche un particulier d’envoyer sa salive à l’une de ces sociétés américaines.

« Si, demain, vous apprenez que vous avez 2,5 fois plus de risques de faire un cancer, qu’est-ce que vous allez faire? »

Une pratique qui soulève de nombreuses questions éthiques…

LA. Absolument. D’ailleurs, je suis opposé à ce qu’un particulier puisse avoir directement accès à ce type de données car elles sont trop complexes pour qu’il puisse les décrypter et les comprendre.

ES. Je suis pour ma part totalement opposé à ce genre de pratiques. Les gens qui font appel à ces sociétés ont le sentiment qu’ils seront rassurés. Mais si, demain, vous apprenez que vous avez 2,5 fois plus de risques de faire un cancer, qu’est-ce que vous allez faire? Demander à votre médecin de vous faire une mammographie tous les huit jours? Ce n’est pas sérieux…

En France, on a recours à des tests de prédispositions génétiques uniquement pour des personnes à risque accru de développer un cancer? 

ÉS. Oui, cela concerne des gens qui, par leur histoire personnelle ou familiale, présentent un risque particulier. Quand plusieurs cas de cancer du sein sont identifiés dans une famille par exemple, il est légitime de proposer un test pour séquencer les gènes BRCA1 et BRCA2. Ensuite, si on repère un de ces gènes, on peut mettre en place une surveillance poussée, voire certaines mesures préventives qui peuvent aller, si la femme porteuse d’un BRCA le souhaite, jusqu’à une mastectomie.
La découverte d’un gène de forte prédisposition peut aussi conduire à une enquête familiale. Si on trouve un gène de prédisposition chez un patient, on lui suggère de proposer aux membres de sa famille de passer un test. Mais cela se fait au cas par cas. S’il n’existe pas de traitement préventif, le patient peut dire : « non, je ne préfère pas les inquiéter inutilement ».

Selon vous, quelle place vont prendre ces tests génétiques à l’avenir?

LA. Je pense que, dans dix ou quinze ans, toute la population française aura eu une analyse complète de son ADN constitutionnel. À terme, j’en suis sûr, les généralistes demanderont cette analyse, qui ne coûtera que quelques dizaines d’euros, comme aujourd’hui un dosage de cholestérol. Mais cela devra être organisé dans le cadre d’une politique de santé structurée. Ces informations pourraient être stockées dans le dossier médical électronique du patient, à charge pour le médecin de savoir ce qu’il pourrait lui dire ou non.

« Je ne crois pas au tout génétique »

Le dossier médical ne serait plus grand ouvert au patient ?

LA. Oui, il y aura trop de données pour qu’elles soient compréhensibles par le patient. Et j’irai même plus loin: il y aura trop de données pour qu’elles soient compréhensibles et traitées par le médecin généraliste. A terme, l’algorithme va suppléer le médecin. Le médecin ne sera que détenteur d’un savoir que lui aura révélé l’algorithme. Il risque d’avoir un statut proche de ce que sont aujourd’hui les infirmières.

ÉS. Je ne suis pas d’accord. Le dossier médical électronique continuera d’être accessible au patient. Et toutes les données le concernant y seront stockées. On ne reviendra pas là-dessus. D’ailleurs, nous sommes déjà en train de travailler, à l’IGR, avec une société spécialisée dans l’intégration des données génomiques. En revanche, oui, ces données nécessiteront une interprétation du médecin. Mais c’est déjà le cas aujourd’hui. Juste, demain, il y en aura plus ! La médecine sera donc plus compliquée à assimiler et en aucun cas une discipline presse-bouton. Les ordinateurs constateront ce qui est muté et ce qui ne l’est pas et, grâce aux cohortes, corrèleront les observations. Mais il faudra bien quelqu’un pour les interpréter.
D’autant que je ne crois pas non plus au tout génétique. L’analyse génétique permet de savoir s’il y a une anomalie, une mutation. Mais, pour qu’un cancer apparaisse, il faut non seulement une cellule mutée mais aussi un environnement favorable à son développement : une inflammation, la présence d’une toxine, un défaillance immunitaire… Les analyses génétiques ne renseignent pas sur cet environnement.

« Est-ce que le médecin doit annoncer à un individu qu’il est porteur d’une mutation pouvant déboucher sur une maladie grave? »

Mais pourquoi un médecin voudrait-il connaître le génome de ses patients ?

LA. Pour prévenir ou dépister très tôt certaines maladies contre lesquelles on dispose de traitements. Prenez le cas d’un adolescent qui, à 15 ans, fait un cancer des testicules. En décryptant son génome, on découvre qu’il est porteur de la mutation de la maladie de Huntington, laquelle provoque une démence à un âge précoce, entre 30 et 40 ans. Dans ce cas, il ne me semble pas inutile de dire à ce jeune homme qu’il a cette mutation qu’il pourra transmettre à ses enfants, s’il fait le choix d’en avoir.

ÉS. Dans la réalité, aujourd’hui, les analyses génétiques sont orientées. Elles se font dans le contexte d’une maladie particulière dans le but de la traiter. Nous ne recherchons pas toutes les anomalies génétiques connues. Ce sera peut-être le cas après-demain.
Cette évolution nous conduira à une véritable impasse sur le plan éthique. Il nous faudra plus de quinze ans pour être capables de tirer quelque chose d’utile de toutes les informations très complexes obtenues via le séquençage complet du génome.
Ensuite, cela soulève de nombreuses questions: est-ce que le médecin doit annoncer à un individu qu’il est porteur d’une mutation pouvant déboucher sur une maladie grave ? Que va faire l’individu de cette information ? Quelle vie va-t-il mener avec cette épée de Damoclès au-dessus de la tête ? Pour l’instant, le Comité consultatif national d’éthique est très prudent et préconise de ne rien dire au patient. Mais il est possible que, demain, si la maladie se déclare, ce patient se retourne contre nous parce qu’on savait et qu’on ne lui a rien dit…

Sera-t-il possible de connaître ces informations encore plus tôt, lors de la grossesse ?

LA. Oui, bien sûr. Dans cinq ans, par exemple, on ne fera plus d’amniocentèse pour le dépistage de la trisomie 21. On fera une prise de sang chez la mère et on analysera l’ADN du bébé [le caryotypage par amniocentèse reste le seul examen reconnu pour poser un diagnostic mais la HAS laisse la possibilité aux femmes qui le souhaitent de réaliser dans un premier temps un test ADN dans le sang maternel, NDLR]. On aura donc des informations génétiques sur les individus avant même leur naissance. On pourra savoir, in utero, si l’enfant à naître est porteur de telle ou telle mutation. Potentiellement, on pourra même connaître tout le génome du bébé avant onze semaines de grossesse. Cela ouvre évidemment des débats éthiques considérables, avec le risque d’eugénisme que cela pourra entraîner.