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Cancer du sein triple négatif : Trodelvy, ça change quoi ?

{{ config.mag.article.published }} 1 mars 2024

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Illustration : Matthieu Méron

Touchant des femmes plutôt jeunes, à un stade avancé, il a longtemps laissé les médecins démunis. Jusqu’à l’arrivée, à la fin de 2021, de cette thérapie ciblée. Porteuse d’un formidable espoir, a-t-elle rempli toutes ses promesses ?

Depuis août 2022, pas un jour n’est passé sans que Juliette ne savoure : « Je suis en rémission totale ! Avec les anciens traitements, c’était tout simplement inimaginable ! » À 34 ans, dont quatre années passées à lutter contre la récidive métastatique d’un cancer du sein triple négatif, l’énergique vice-présidente du collectif Triplettes roses mesure sa « chance d’avoir aujourd’hui accès au Trodelvy ».

Le 2 novembre, cela fera exactement deux ans que le sacituzumab govitecan, thérapie ciblée plus connue sous le nom commercial de Trodelvy, est accessible en France. Deux ans qu’il a ouvert l’espoir pour les femmes touchées par un cancer du sein dit triple négatif. Pourquoi ce nom ? Parce que ce cancer n’exprime aucun des trois récepteurs de surface fréquemment retrouvés dans les cancers du sein, ce qui le place dans une catégorie distincte, avec ses propres options de traitement. Avec 9000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année, c’est la forme la moins fréquente des cancers du sein. Lorsqu’il est localisé et pris au stade précoce, le cancer du sein triple négatif se soigne. Même bien – contrairement à ce que beaucoup de gens croient. Oncologue au Centre armoricain de radiothérapie, d’imagerie médicale et d’oncologie, à Plérin (Côtes-d’Armor), le Dr Anne-Claire Hardy-Bessard confirme : « Les femmes auxquelles on annonce un tel cancer sont effondrées, convaincues qu’elles vont mourir dans les six mois, et on a beaucoup de mal à faire passer ce message: tout dépend du stade! On a fait énormément de progrès dans la prise en charge de ce cancer quand il est précoce. Lorsqu’il est localisé, le pronostic à long terme d’un triple négatif est plutôt meilleur que celui d’autres cancers du sein. » « Avec un taux de guérison entre 85 et 90 % », souligne le Dr Thomas Bachelot, coordonnateur du département de cancérologie médicale au centre Léon-Bérard, à Lyon.

Si ce cancer fait peur, c’est qu’il touche souvent des femmes jeunes (40 % des femmes touchées ont moins de 40 ans), peut être très agressif et d’évolution métastatique, et expose à un risque de récidive. À un stade métastatique, il a longtemps laissé patientes et médecins profondément démunis, faute de traitement à même de contenir la progression de la maladie. Pour les femmes atteintes d’un triple négatif avancé, « le pronostic n’avait pas évolué pendant vingt ans », rappelle le Dr Bachelot. Statistiquement, il se limitait à un taux de survie médiane de 14,5 mois et un taux de survie relative après 5 ans de 11 %.

L’espoir s’appelle ADC

Dans ce contexte, la présentation en septembre 2020, au congrès de l’Esmo (European Society for medical oncology), des résultats de l’essai clinique de phase III Ascent a fait date. L’objet de cette étude? Évaluer l’efficacité d’une thérapie d’un nouveau genre : les conjugués anticorps-médicament (ADC, d’antibody-drug conjugates). Avec 35 % des patientes répondant au traitement, contre 5 % à la chimiothérapie classique, et une survie globale doublée, les résultats de l’essai ont sonné le début d’une révolution. « Il n’y avait pas eu de résultats aussi positifs et encourageants depuis de nombreuses années pour les patientes atteintes de cancer du sein triple négatif ! » s’enthousiasmait alors Delphine Loirat, oncologue à l’Institut Curie et investigatrice principale de l’étude pour la France. Le secret de cette thérapie ? Conjuguer, dans un même traitement, une chimiothérapie (govitecan) et un anticorps monoclonal (sacituzumab) ciblant spécifiquement une protéine (appelée Trop-2) présente à la surface des cellules du cancer triple négatif. Une fois l’anticorps lié aux cellules cancéreuses, la chimio peut y pénétrer, comme un cheval de Troie, et les détruire.

Aux États-Unis, les autorités sanitaires n’ont pas attendu l’annonce de l’Esmo pour donner aux Américaines accès au Trodelvy. Dès avril 2020, ces dernières en bénéficient ; tandis qu’en France les choses traînent… Le temps que soit examinée la demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) déposée par son fabricant (Gilead), les oncologues n’ont pas le droit d’en prescrire en France. Les Triplettes roses, comme se sont baptisées des patientes atteintes de ce type de tumeurs, s’impatientent : « Le problème avec le cancer, c’est qu’il n’attend pas, lui ! » rappelle Télia, 41 ans, en récidive d’un « triple nég » diagnostiqué en 2018.

Deux ans de bataille

Dans la situation d’urgence où elles sont, et à l’affût de tout ce qui pourrait leur offrir des mois de vie en plus, certaines malades n’hésitent pas à tenter le tout pour le tout et à se tourner vers des thérapies alternatives, ou des cliniques étrangères, notamment en Allemagne, où sont proposés à prix d’or des traitements censés être aussi personnalisés qu’innovants. Délivrés hors autorisation de mise sur le marché, sans aucune évaluation ni validation scientifique, au grand dam des oncologues français, ces médicaments ne se révèlent pas si miraculeux. Pourtant, la tentation du voyage vers ces pseudo-eldorados fait boule de neige sur les réseaux sociaux. Fin 2020, des cagnottes sont lancées pour récolter les sommes nécessaires à des départs. Le phénomène prend des proportions telles que le collectif Triplettes roses en alerte les politiques.

Il y a urgence à offrir une solution à ces Françaises qu’on laisse sans option thérapeutique alors que le Trodelvy existe ! Le médicament obtient enfin une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) nominative, qui permet aux médecins d’en demander au cas par cas. Lueur d’espoir de courte durée : le laboratoire, qui commercialise déjà son médicament aux États-Unis, n’a pas assez de doses pour fournir aussi la France!

La mobilisation des Triplettes monte d’un cran : en collaboration avec RoseUp et Mon réseau cancer, une campagne de médiatisation s’organise. Objectif : impliquer l’Agence nationale de sécurité du médicament et la Haute Autorité de santé, mobiliser des élus, le laboratoire et l’opinion. Méconnu du grand public, le cancer triple négatif acquiert un visage. Celui de femmes, souvent jeunes, qui n’hésitent pas à dire leur vie avec une maladie sans espoir de thérapie et qui posent devant l’objectif pour une pétition lancée en avril 2021 : « Donnez-nous accès aux traitements pour rester en vie ! » Sont réunies 99 734 signatures. Ça pèse. En juin est autorisé de délivrer le Trodelvy à titre compassionnel à 78 femmes. Soixante-dix-huit vies, ce n’est pas rien, mais c’est encore trop peu. « Selon l’enquête menée auprès de nos adhérentes, 600 patientes étaient alors en urgence vitale », se souvient Claude Coutier, présidente du collectif Triplettes roses.

2 000 femmes concernées

Le traitement devient enfin accessible, sans limitation de doses, cinq mois plus tard. En novembre 2021, le Trodelvy obtient son AMM. Les négociations entre le laboratoire et l’État sur son prix – et son remboursement – pour sa commercialisation en France sont à ce jour encore en cours. Mais, en attendant, sa prescription est autorisée sous le régime d’accès précoce, renouvelé chaque année. Pour les oncologues, le Trodelvy est un peu plus compliqué à prescrire qu’une chimio classique : il faut qu’ils se connectent à une plateforme gérée par le laboratoire et fassent valider la demande pour chaque patiente en rappelant tout l’historique de sa maladie.

Mais, côté malades, peu importe : désormais, toute femme atteinte d’un cancer triple négatif métastatique peut bénéficier de cet ADC, administré seul, en troisième ligne de traitement. « Tant que les première et deuxième lignes fonctionnent, on les poursuit, explique le Dr Hardy-Bessard. Mais on a aujourd’hui tendance à évaluer très vite l’efficacité de la deuxième pour passer rapidement au Trodelvy. » Selon les données fournies par Gilead début juin, 2 000 patientes ont ainsi pu en bénéficier depuis sa mise à disposition en accès précoce.

À l’usage, cette thérapie ciblée n’a rien d’une partie de plaisir. « Ça reste une chimiothérapie », résume le Dr Bachelot. À un rythme soutenu. « Deux semaines de cure d’affilée, une semaine de pause, c’est un peu… compliqué », raconte Télia, gérante d’un commerce à 150 km de Toulouse. Suivie à l’Oncopole, cette maman d’une petite fille de 4 ans connaissait ce traitement avant même sa mise sur le marché pour en avoir bénéficié, à titre compassionnel, dès septembre 2021.

Des effets secondaires costauds

« Une semaine de répit par mois, ce n’est pas beau- coup, confirme Juliette. Et cette semaine est primordiale. Parce que les effets secondaires, certes variables selon les personnes, sont toujours… costauds. » « Ils ne sont pas très différents de ceux que l’on connaissait déjà, souligne Florence Dalenc, cancérologue à l’Oncopole, dont 80 patientes ont déjà reçu du Trodelvy. Nos infirmières de coordination sont donc rodées pour aider les malades. » Et, quand la fatigue du marathon de cures se fait trop ressentir, « on peut les décaler un peu, faire une pause de quelques semaines pour que ça reste tolérable », souligne le Dr Hardy-Bessard. « On adapte au cas par cas, en prenant bien le temps d’en discuter, car certaines patientes ont trop peur d’arrêter », complète Florence Dalenc. Les diarrhées sont malgré tout fréquentes. « Pas forcément fortes, mais pénibles quand elles sont quotidiennes », prévient Dr Hardy-Bessard.

Les nausées aussi. « Je n’en ai jamais eu d’aussi fortes », souffle Stéphanie, 47 ans, dont le cancer diagnostiqué fin 2018 est devenu métastatique en juillet 2022, après deux ans et demi de rémission. À Noirmoutier, Édith se réjouit de n’en avoir souffert qu’en tout début de traitement, en septembre 2022. Depuis, pour s’en prémunir, la quinquagénaire s’en remet à sa botte secrète : « la réflexologie palmaire, apprise auprès de la Ligue contre le cancer de Vendée. Je masse l’endroit entre le pouce et l’index qui correspond à l’estomac. Est-ce psychologique ? En tout cas, ça marche. » Nelly, elle, n’y coupe pas pendant trois à quatre jours, et à chaque cure. Mais, depuis quatre ans qu’elle vit avec son « crabe amoureux », découvert alors qu’elle était maman d’un bébé d’un an et enceinte jusqu’aux yeux d’un second, « j’ai appris à composer : vive le grignotage et le Primpéran [antinauséeux, ndlr] quand ça devient compliqué ! » Entre ses enfants, sa mission d’ambassadrice de l’association Jeune et rose Auvergne, les ateliers de soins de support auxquels elle participe assidûment – « qui m’aident énormément face à ce “CDI” [“cancer à durée indéterminée”, ndlr] » –, et la gestion de ses chambres d’hôtes – auxquelles elle tient, « parce que c’est un espace qui me permet de cloisonner, où le cancer n’existe pas » –, la jeune femme de 39 ans, sous Trodelvy depuis onze mois, n’arrête pas. Et ce malgré la fatigue, qui la rattrape chaque fin d’après-midi, « pile quand il faut chercher les enfants à l’école ».

Ma chimio préférée

Le plus dur à vivre ? La perte des cheveux. « Je ne connais pas une Triplette qui y échappe sous Trodelvy », souligne Juliette. Et chez toutes, c’est le même cri du cœur : c’est violent ! Édith se désole de sa troisième alopécie en quatre ans. Nelly, qui se réjouissait d’avoir récupéré une jolie coupe au carré, juge cet effet secondaire « beaucoup plus traumatique la deuxième que la première fois ». D’autant qu’elle n’en avait pas été prévenue. Magali confirme : « L’oncologue m’avait soutenu que je garderais mes cheveux, bouclés, magnifiques. Quinze jours après le début du traitement, ils ont disparu en deux jours ! » Jusque-là, personne ne lui donnait ses 58 ans. « Mais, quand je me vois dans la glace le matin sans cheveux, la peau toute flétrie, et que je me regarde sur la photo de nos vingt ans de mariage prise il y a seulement un an, j’ai l’impression d’avoir pris… dix ans. Il faut que je sois armée, parce que cette fois c’est pour longtemps: je resterai chauve à vie! »

La durée de ce traitement est en effet… indéterminée. « Quand on me l’a prescrit, je n’avais pas compris qu’il ne pouvait pas guérir », se souvient Nelly. Elle s’est depuis fait une raison : « Je sais aujourd’hui que ça durera plus longtemps que prévu, et ça fait partie de ma vie. Depuis près d’un an, en tout cas, la tumeur n’a pas regrossi. Alors, même si je ne lui mettrais pas trois étoiles sur TripAdvisor, c’est ma chimio préférée ! » La règle, explique Thomas Bachelot, « est la même que pour toute autre thérapie anticancéreuse en phase métastatique : tant qu’elle est tolérée et que la maladie ne progresse pas, on la poursuit ». Quand ça fonctionne, « on peut clairement parler d’un avant- et d’un après-Trodelvy », souligne le Dr Hardy-Bessard. « Au début, j’étais un peu dubitative, parce que je ne retrouvais pas les résultats attendus, mais aujourd’hui j’ai en effet des patientes sous traitement depuis plus d’un an. »

« On peut guérir d’un triple négatif » Claire, 34 ans.

On a du cancer triple négatif une image sombre qui ne reflète pas la réalité. « On peut en guérir ! J’en suis la preuve vivante ! » lance Claire. C’est ce qui arrive d’ailleurs dans 85 à 90 % des cas lorsqu’il est localisé, insistent les médecins. La jeune femme a fêté ses cinq ans de rémission en avril 2023, et tout va bien. « Lors de l’annonce, on m’a dit de rester positive, que “ça se soigne”. » Elle a alors 28 ans et un bébé de 13 mois. Son premier réflexe : se renseigner sur le Net, et écumer les forums de discussions. Tout ce qu’elle y lit sur le « triple nég » est totalement déprimant. Elle décide de décrocher de son écran. « La négativité d’internet ne me définit pas. J’ai une petite fille, et je vais me battre », se dit-elle alors.

Elle subit une mastectomie du sein touché et l’ablation de l’autre sein à titre préventif lorsqu’on identifie qu’elle est porteuse du gène BRCA, puis six mois de chimiothérapie. Deux mois après la fin des traitements, surprise, elle tombe enceinte ! Les médecins donnent leur feu vert à cette nouvelle grossesse. En février 2021, Claire donne naissance à un garçon. Un cadeau de la vie de 4,8 kg !

Gagner du temps

Deux ans après la mise à disposition du Trodelvy, les oncologues disent globalement observer chez leurs patientes la même efficacité que celle constatée dans l’étude Ascent. Pour en avoir le cœur net, Delphine Loirat a analysé les données des 103 femmes qui en ont bénéficié en accès précoce entre mai 2021 et janvier 2023, dans les deux centres de l’Institut Curie. Les résultats de cette étude en vie réelle ont été présentés à Berlin en mai 2023 : le traitement a significativement réduit les tumeurs dans 30 % des cas, sans compter ceux où il les a stabilisées.

Mais il faut bien savoir que « ce n’est pas LE médicament miraculeux, tel qu’il a pu parfois être présenté dans la presse », met en garde Florence Dalenc. Il ne fonctionne pas toujours, et pas toujours longtemps. Le taux de rémission totale de plus de 18 mois se révèle inférieur à 5 %, précise Thomas Bachelot. Et on ne sait malheureusement pas non plus prédire chez qui cet anticorps conjugué se révélera efficace : « Pour l’instant, on n’a pas pu mettre en évidence de biomarqueurs de réponse ou de résistance », explique le Dr Loirat.

« Le Trodelvy ne fait pas des miracles, mais il peut au moins retarder la maladie », résume Télia avec philosophie. « Pour moi, ç’a été le cas durant quatorze mois, avant qu’elle ne réapparaisse dans les ganglions. Ça fait rager, parce que les six premiers mois j’étais en réponse complète : plus rien, nulle part ! Comme on avait dû diminuer la dose à 50 % tellement j’étais fatiguée, on a alors essayé de réaugmenter. Au dernier TEP-scan, c’était stable. On verra au prochain. Mais l’oncologue m’a rassurée, on peut encore essayer d’autres traitements derrière. » Le sacituzumab govitecan n’est en effet pas le traitement de dernier recours aujourd’hui. Stéphanie, qui a douloureusement appris son échec au bout de deux mois, s’est ainsi vu prescrire une nouvelle chimiothérapie : la capécitabine. Orale, cette fois. « Je savais que ça ne marche que sur 30 % des malades. Je lis aussi sur les forums que ça ne dure pas forcément. Mais, quand on est “méta”, on a toujours l’espoir d’un nouveau traitement. Même s’il n’est efficace que six mois, en attendant mieux. »

Vers des traitements plus précoces

Le mieux ? Il se dessine avec l’espoir d’agir plus tôt, pour réduire le nombre de cancers triple négatif métastatiques. Depuis novembre 2021, une immunothérapie (pembrolizumab) peut être prescrite en accès précoce, comme traitement adjuvant de tous les cancers triple négatif pour éviter les rechutes et l’évolution vers une forme métastatique. Un deuxième anticorps conjugué, aux résultats prometteurs, a également fait son apparition : le trastuzumab deruxtecan. Depuis novembre 2022, il peut être prescrit en deuxième ligne de traitement aux femmes dont la tumeur exprime très faiblement le marqueur HER2 et dont le cancer était jusque-là estampillé négatif.

Quant au Trodelvy, il pourrait à l’avenir aussi être prescrit plus précocement. « Comme pour tout traitement anticancéreux, on peut penser que plus il sera donné tôt, plus il sera efficace », explique le Dr Dalenc. Plusieurs études cliniques internationales sont en cours pour explorer cette piste. Ascent 03 (ouvert aux inclusions dans 14 centres) doit évaluer l’efficacité du Trodelvy administré dès la première ligne de traitement métastatique. Ascent 04 va mesurer son efficacité en association avec l’immunothérapie, en première ligne également, chez des patientes atteintes d’un cancer métastatique dont la tumeur exprime le marqueur PD-L1. L’essai Sascia, mené par des chercheurs allemands et français, ouvert dans 28 centres, doit l’évaluer plus précocement encore: administré pendant 8 cycles, en traitement adjuvant, à des femmes dont le cancer triple négatif est localisé mais jugé à haut risque de rechute. Sophie a participé à cet essai de novembre 2022 à avril 2023. Aujourd’hui en « vacances de traitement », la Dijonnaise de 48 ans avoue qu’à la fin sa fatigue était extrême. Elle déclare toutefois : « J’ai le corps d’une mémé de 90 ans. Mais si on me disait de continuer, je le ferais. Je participerai à tout ce qui peut faire avancer la recherche ! »

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Illustrations : Matthieu Méron


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