Nouveaux traitements contre le cancer : la vaccinothérapie contre-attaque

Juin 2025. Comme chaque année, les plus grands cancérologues du monde sont réunis à Chicago pour le congrès international de cancérologie de l’Asco. Et, à l’occasion de cette nouvelle édition, les vaccins sont à l’avant-scène.

Précision : on parle ici de vaccins thérapeutiques, et non de vaccins préventifs. Contrairement à ceux qui préviennent et immunisent contre une pathologie, à l’instar des vaccins contre la grippe ou la rubéole, les vaccins thérapeutiques sont utilisés pour empêcher la progression ou la rechute d’une maladie.

Dans le domaine de la vaccinothérapie appliquée à la cancérologie, deux biotechs françaises se distinguent : Transgene et OSE Immunotherapeutics. À Chicago, elles sont venues présenter leurs résultats, préliminaires mais prometteurs. Que ce soit dans les cancers de la tête, du cou (non liés aux HPV) ou liés aux HPV pour Transgene, ou dans le redoutable cancer du pancréas pour OSE Immunotherapeutics, elles démontrent qu’il est possible d’induire une réponse immunitaire, et durable, chez des patients déjà malades grâce à une approche vaccinale.

Si leurs études ne permettent pas d’affirmer que ces vaccins prolongeront l’espérance de vie des patients, les résultats sont déjà suffisamment solides pour justifier la poursuite des recherches. Et, surtout, pour raviver la flamme d’un rêve entretenu par les chercheurs depuis plusieurs décennies.

Un vaccin pour apprendre à notre système immunitaire à reconnaître le cancer

Tout démarre dans les années 1990. À cette époque, le cancer est combattu avec des armes de destruction massive : chimiothérapie, radiothérapie. Nous sommes alors bien loin des approches actuelles, plus fines et spécifiques, comme les immunothérapies, qui consistent à donner un coup de pouce au système immunitaire pour qu’il lutte par lui-même contre le cancer. Et pour cause, le scepticisme règne alors : comment nos propres défenses immunitaires pourraient-elles s’attaquer à des cellules qui sont, à l’origine, les nôtres ?

Le principe de notre système immunitaire est simple mais rigoureux : il est « éduqué » pour s’attaquer à ce qui est étranger à notre corps. Toutes nos cellules affichent à leur surface des « cartes d’identité » : de petits fragments des macromolécules qui les composent – notamment de leurs protéines –, appelés antigènes.

Les tumeurs, des cellules saines aux cartes d’identité falsifiées

Notre système immunitaire, et en particulier les lymphocytes T, qui patrouillent dans notre corps, les contrôle régulièrement. Si une cellule est saine, ses papiers seront jugés en règle, et elle sera libre de circuler. Mais si elle est, par exemple, infectée par un virus, elle se mettra à afficher des antigènes issus du virus. Signes pour les lymphocytes d’une carte « falsifiée ». Cette cellule sera alors détruite.

Les cellules cancéreuses, issues de notre corps, pourraient-elles aussi présenter une « carte falsifiée » ? Dans les années 1990, l’équipe de Thierry Boon apporte la réponse à cette question : oui. Et non seulement les cellules tumorales présentent une carte d’identité falsifiée, mais une réponse immunitaire est déclenchée contre elles.

« Les cellules tumorales deviennent cancéreuses à la suite de mutations qui leur confèrent la capacité de proliférer rapidement et de survivre dans des conditions défavorables. Ces mutations les rendent aussi différentes des cellules normales. Considérées jusque-là comme une mauvaise chose par les oncologues, ces mutations sont apparues aux yeux des immunologistes comme une formidable opportunité », explique le Pr Éric Tartour, chef du service d’immunologie biologique de l’hôpital européen Georges-Pompidou et de l’hôpital Necker.

Les vaccins contre le cancer : une piste vieille de plus de 20 ans

À partir de là, un changement de paradigme s’opère : pour lutter contre les tumeurs, le système immunitaire peut devenir un allié de poids pour peu qu’on l’aide à identifier l’ennemi. C’est précisément le rôle de l’approche vaccinale : lui présenter des antigènes tumoraux afin qu’il les traque et élimine toute cellule qui les affiche.

Les premiers essais débutent dans les années 2000. Le cancer de la prostate et le mélanome s’imposent comme de bons candidats : les chercheurs ont déjà identifié des antigènes exprimés par ces tumeurs. L’approche vaccinale choisie est complexe. Elle repose sur l’utilisation des cellules dendritiques, spécialisées dans la présentation de l’antigène. Ces dernières sont extraites du patient, modifiées génétiquement en laboratoire pour qu’elles présentent un antigène tumoral, puis réinjectées au patient.

« Ce procédé était extrêmement lourd. Donc, même si les résultats étaient prometteurs, les recherches ont été abandonnées », précise le Pr Palma Rocchi, directrice du laboratoire Inserm RNAnoTher. Les antigènes employés dans ces vaccins présentent par ailleurs un inconvénient majeur : ils ne sont pas spécifiques à la tumeur. La réponse immunitaire induite contre eux risque donc de causer des dommages collatéraux sur les tissus sains qui les expriment également. La vaccinothérapie se retrouve alors au point mort, mais pas pour longtemps.

Le séquençage ADN : une révolution qui a relancé les vaccins contre le cancer

« Tout a été relancé en 2005 avec l’arrivée du séquençage de l’ADN nouvelle génération, ou NGS », raconte le Dr Tartour. Grâce à cette méthode révolutionnaire, le séquençage d’un génome, qui nécessitait auparavant une dizaine d’années, peut désormais être réalisé en quelques jours seulement. L’équipe du Dr Steven Rosenberg est l’une des premières à saisir son potentiel en cancérologie : elle décide de l’exploiter pour comparer l’ADN de la tumeur d’un patient à celui de ses tissus sains et identifier ainsi les mutations spécifiques au cancer.

Malgré cette avancée, un défi de taille persiste : certaines mutations touchent des parties de l’ADN qui ne codent pas pour des protéines. Par ailleurs, la mutation ne se situe pas forcément dans le fragment de la protéine qui sera présentée à la surface des tumeurs. Comment savoir à l’avance quelles mutations de l’ADN donneront des protéines mutées ? Et quels fragments seront exposés au système immunitaire ?

Là encore, l’essor d’une nouvelle technologie va changer la donne : l’intelligence artificielle (IA). « Les tumeurs comprennent énormément de mutations. Grâce aux algorithmes, nous sommes en mesure de déterminer quelles mutations ont le plus de chance de déclencher une réponse immunitaire », rapporte le Pr Tartour.

La perspective de vaccins contre le cancer sur mesure

Ces avancées ouvrent une perspective jusque-là non envisagée : celle de fabriquer des vaccins thérapeutiques sur mesure. « Ces travaux nous ont ouvert la voie », confirme Alessandro Riva, PDG de Transgene, qui s’est lancé il y a environ sept ans dans le développement de vaccins individualisés en s’inspirant de cette approche.

Pour se donner toutes les chances de réussir, la biotech française s’est alliée à NEC, une société japonaise spécialisée dans l’IA. « Aujourd’hui, nous sommes en mesure, à partir d’un fragment d’une pièce opératoire prélevée sur un patient, de séquencer l’ADN des cellules saines et tumorales qui le compose. Nous envoyons ensuite les séquences à NEC, qui nous fournit une longue liste de néoantigènes [antigènes exprimés spécifiquement par la tumeur, ndlr]. Parmi ceux-ci, nous en sélectionnons trente que nous intégrons dans notre vaccin », détaille le Dr Riva. Pourquoi en mettre autant ? « Parce que, même avec les meilleurs algorithmes, seul un néoantigène sélectionné sur quatre induira une réponse immunitaire », précise le Pr Tartour.

Transgene n’est pas la seule à s’être lancée dans l’aventure. Capitalisant sur leur expertise acquise durant la pandémie de Covid-19, Moderna et ­BioNTech s’engouffrent également dans la brèche. En 2023, les deux laboratoires présentent les premiers résultats de leurs vaccins individualisés. Moderna dans le traitement du mélanome ; ­BioNTech, dans celui du cancer du pancréas. Tout comme ceux présentés par Transgene, ils sont encore préliminaires, mais porteurs d’espoir.

Plusieurs vaccins contre le cancer sur le banc d’essai

Le vaccin V940 de Moderna, pour ne citer que lui, a ainsi permis de réduire le risque de rechute et de décès de 44 %. Ce résultat lui a valu d’obtenir le Breakthrough Therapy Design aux États-Unis et le PRIority MEdicines Designation en Europe, des statuts octroyés par les autorités de santé pour accélérer le développement et l’examen de médicaments innovants.

« Il faudra attendre des essais de phase 3, de plus grande ampleur, pour valider son efficacité. Mais on attend beaucoup de ces résultats, notamment dans le mélanome, à la suite des résultats positifs de l’essai de phase 2. S’ils sont positifs, on aura prochainement une nouvelle classe de médicaments », souligne le Pr Tartour.

Et s’ils sont négatifs ? Ce sera la douche froide : « Le mélanome est un cancer qui répond très bien à des traitements tels que les immunothérapies par inhibiteurs de check-point, qui reposent, comme les vaccins, sur notre système immunitaire. Si les vaccins ne fonctionnent pas dans le mélanome, il y a peu de chances pour qu’ils fonctionnent dans les autres cancers [ceux qui répondent moins bien aux traitements “immunologiques”, ndlr] », s’inquiète le Pr Caroline Robert, chef du service de dermatologie à Gustave-Roussy et investigatrice de l’étude.

Contre le cancer, les vaccins doivent être administrés au bon moment

Au-delà des avancées technologiques, le succès de ces vaccins est aussi une question de timing. « Dans d’autres essais il avait été tenté de les utiliser contre des cancers métastatiques, mais les chercheurs s’y sont cassé les dents, observe le Pr Aurélien Marabelle, directeur du laboratoire de recherche translationnelle en immunothérapie à Gustave-Roussy. Deux raisons principales à cela. Tout d’abord, parce que la tumeur est trop volumineuse par rapport au nombre de lymphocytes générés par la vaccination. D’autre part, parce que avec le temps la tumeur développe des mécanismes qui freinent l’action du système immunitaire. »

« Le vaccin stimule notre système immunitaire en dehors de la tumeur, complète le Dr Cindy Neuzillet, oncologue digestive à l’Institut Curie. Face à une tumeur volumineuse et très dense comme le cancer du pancréas, cela revient à envoyer des soldats dans une jungle : ils auront du mal à y pénétrer. »

Les approches actuelles cherchent donc à administrer le vaccin plus précocement, quand la tumeur est opérable. La vaccination est alors utilisée en traitement adjuvant, après la chirurgie, pour limiter le risque de rechute. Cela laisse également le temps aux laboratoires de produire le vaccin. Aujourd’hui, de l’analyse génétique de la tumeur à la production du vaccin individualisé, il faut compter encore plusieurs mois. « Il y a un an et demi, cela nous prenait six à sept mois, relève le Dr Riva. Actuellement, nous sommes en mesure de produire un vaccin individualisé en trois mois et nous espérons atteindre deux mois et demi, voire deux mois bientôt. »

Des vaccins prêts à l’emploi contre les cancers agressifs

Un délai tout à fait acceptable dans le contexte des cancers de la tête et du cou, sur lesquels Transgene a positionné son vaccin individualisé TG4050. Mais ce n’est pas le cas pour d’autres cancers, plus agressifs. « Dans le cancer du pancréas, le temps que l’on prépare le vaccin, 15 à 20 % des malades verront leur maladie récidiver malgré la chirurgie, et ce même si on leur administre de la chimiothérapie adjuvante, relate le Dr Neuzillet. Ces patients ne pourront donc pas bénéficier de ce type de vaccin. »

« Actuellement, nous sommes en mesure de produire un vaccin individualisé en trois mois et nous espérons atteindre deux mois et demi, voire deux mois bientôt » – Dr Alessandro Riva

La solution ? Des vaccins prêts à l’emploi, ou off the shelf, en anglais. « Cela suppose de trouver des mutations partagées par une majorité de patients, ce qui est assez rare », précise le Dr Tartour. Mais pas impossible. Le gène Kras, par exemple, est muté dans un quart des cancers du poumon à petites cellules, dans environ la moitié des cancers colorectaux et dans la grande majorité des cancers du pancréas. Des vaccins ciblant ces mutations sont en phase précoce d’essais cliniques. Sans oublier les cancers d’origine virale, tels que les cancers liés au HPV. Dans ces cas particuliers de cancer, les antigènes à cibler pour le vaccin sont tout trouvés : il suffit de viser ceux du virus, comme pour n’importe quel vaccin antiviral classique.

C’est l’approche qu’a choisie Transgene avec son vaccin TG4001. « Nous avons choisi de donner la priorité à l’approche individualisée par rapport au prêt-à-­l’emploi, même si nous les pensons complémentaires. Les vaccins prêts à l’emploi ont l’avantage d’être disponibles immédiatement, mais ils ne répondront pas à toutes les situations. Les vaccins individualisés, grâce à leur grande spécificité, ont ce potentiel », conclut son PDG. Une double stratégie que l’on espère gagnante.